撰文 | Qi
食用
低热量甜味剂
（low-calorie sweeteners,
LCS
）
对健康的影响存在重大争议，可能是由于方法学的差异，不同人类研究分别表明，食用LCSs与体重增加/糖尿病呈正相关，或与较低的BMI和体重减轻呈正相关，或根本与代谢和体重无关，类似的不一致性也出现在动物模型研究中。鉴于LCSs的使用日益增多，解决围绕LCSs的争议是当务之急。
解决这一争议的核心是确定LCSs可能导致代谢损伤的合理机制。截至目前，已有报道提出LCSs可通过影响葡萄糖转运蛋白SGLT-1和GLUT2或通过促进肠促胰岛素释放改变葡萄糖代谢来影响葡萄糖吸收。有人认为，将甜味与能量分离会导致对甜味的条件性反应减弱，那么在这种情况下，甜味引起的条件性反应，如有助于调节葡萄糖代谢的肠促胰岛素的释放可能会减少，从而导致随后的葡萄糖不耐症的发展。一系列啮齿动物的研究也支持这种解偶联假说，例如与食用仅含蔗糖的酸奶的大鼠相比，食用同时含蔗糖和LCSs的酸奶的大鼠出现体重增加或葡萄糖不耐受的症状。鉴于这些发现，需要重新审视，
我们日常饮用的无热量甜味饮料究竟是好是坏？
2020年3月3日，来自耶鲁大学医学院的
Dana M. Small
团队
（Jelle R. Dalenberg，Barkha P. Patel,为第一作者）
在
Cell Metabolism
杂志上发表了一篇题为
Short-Term Consumption of Sucralose with, but Not without, Carbohydrate Impairs Neural and Metabolic Sensitivity to Sugar in Humans
的文章，在这项研究中，作者将45名健康个体随机分配饮用：（1）
三氯蔗糖增甜饮料
（甜但不含热量, LCS）
，（2）
蔗糖饮料
（甜且含热量）
，或（3）
三氯蔗糖与麦芽糖糊精混合饮料
（麦芽糖糊精有热量但无甜味）
，2周前后进行口服葡萄糖耐量试验
（OGTTs）
，以及磁共振成像以评估中脑、岛叶和扣带回对甜味的反应能力，作者
（以下简称为Dalenberg等）
提出在碳水化合物存在的情况下食用三氯蔗糖会损害健康人的胰岛素敏感性。这种效应与大脑对甜味的反应减弱有关，导致肠-脑对葡萄糖代谢的调节失控。
但是关于这项研究使用的方法和得出的结论，来自加拿大多伦多大学的
John L. Sievenpiper
和
Tauseef A. Khan
提出了质疑，于2021年2月2日以letter形式发表在
Cell Metabolism
杂志上，题为
Low-Calorie Sweeteners with Carbohydrate Do Not Impair Insulin Sensitivity in Humans: Re-analysis Highlighting the Importance of the Comparator
，作者
（以下称为Kahn等）
认为含碳水化合物的低热量甜味剂并不会损害人体的胰岛素敏感性。
首先，Kahn等认为Dalenberg等设置的三组实验
（下文简称为实验A）
很难将LCS的作用与碳水化合物或其组合的作用分开。具体而言，这些碳水化合物在组成和作用上有很大的不同，蔗糖由50%葡萄糖和50%果糖组成，两者的代谢命运不同，果糖绕过糖酵解的主要限速步骤，只有一小部分转化为葡萄糖（<25%）；麦芽糖糊精是一种短链葡萄糖聚合物，在小肠中快速水解，通过SGLT-1吸收，吸收率与纯葡萄糖相似或更高。这些碳水化合物的血糖化能力存在显著差异，可以反映在葡萄糖标度上，即果糖的低血糖指数（GI=20）、蔗糖的中等指数（GI=62）和麦芽糖糊精的高指数（GI=100）中。基于这些生理和代谢差异，Dalenberg等观察到的组间差异完全可以解释为是由果糖含量和GI的差异所致，而并非LCS的存在与否，因为麦芽糖糊精自身缺乏果糖和更高的GI的特性可能导致更高的葡萄糖和胰岛素反应。
随后，Kahn等指出，在认识到蔗糖可能并不是恰当对照之后，Dalenberg等进行了另一个实验，在没有对照组的情况下，使用同一个体处理前后的差异来评估单独使用麦芽糖糊精的效果，并得出结论由于单独使用麦芽糖糊精治疗前后没有差异，因此可以排除麦芽糖糊精的影响，因此上述实验的影响必须归功于联合组中与三氯蔗糖的联合作用，而不是单独使用麦芽糖糊精
（下文简称为实验B）
。然而，Kahn等认为局限在处理组内进行比较的分析方法具有很强的误导性，更合理的分析应该是两组之间的直接比较。为此，Kahn等重新分析数据，并发现单独使用麦芽糖糊精组和组合组
（麦芽糖糊精+三氯蔗糖）
对胰岛素敏感性并无差异。
总的来说，Kahn等认为由于缺乏合适的对照和分析方法，不能得出三氯蔗糖与碳水化合物联合使用会损害胰岛素敏感性的结论。Kahn等的再分析显示麦芽糖糊精组和联合组之间的胰岛素反应没有差异，表明LCS与碳水化合物的联合作用很可能是由麦芽糖糊精而不是LCS介导的。
为了避免果糖和GI的影响，研究者可以考虑使用葡萄糖代替蔗糖作为甜味热量碳水化合物的比较物，同时保留麦芽糖糊精作为匹配的非甜味热量碳水化合物的比较物。
对于Kahn等的质疑，Dalenberg等在同期杂志上作出回应，通过举证和进一步实验证明惯性摄入三氯蔗糖和碳水化合物会改变葡萄糖代谢。
首先，针对Kahn等提出的“对照选择不合理”的质疑，Dalenberg等认为，他们的论点是基于这样一个假设，即只有一小部分果糖转化为葡萄糖（<25%），从而致使蔗糖并不是麦芽糖糊精的合理对照。与这一论断相反，另一篇发表在
Cell Metabolism
杂志上的权威文章
【1】
显示，当剂量在Dalenberg等研究中使用的范围内，小肠会将大多数（>90%）膳食果糖代谢为葡萄糖。因此，葡萄糖转化率的差异并不能构成问题。
此外，Dalenberg等提出他们的研究目的是检验“解偶联假说”，该假说提出频繁食用不含热量
（蔗糖）
的甜味剂
（三氯蔗糖）
会损害对糖的神经、感知和代谢反应。在这里，甜味是一个关键变量，蔗糖作为三氯蔗糖的对照物，是因为同样甜只是热量不同。而向三氯蔗糖中添加麦芽糖糊精，与三氯蔗糖单独食用的情况比较，这是LCS和热量的对比。这并非是Kahn等指出的将蔗糖作为麦芽糖糊精的比较物。
针对Kahn等对实验B的质疑和“纠正”，Dalenberg等认为他们的分析并不合适，Kahn等需要考虑实验B是在实验A进行初步分析的前提下完成的，且实验A中的饮料在甜度方面是匹配的，而单独使用无甜味的麦芽糖糊精和组合组进行比较并不能达到匹配要求等。Dalenberg等也为结论提出了新的支持，将实验小鼠分为三组：（1）
蔗糖
；（2）
等甜度三氯蔗糖
；（3）
等甜度蔗糖
（而非麦芽糊精）
+三氯蔗糖
的组合，并使用calorimetric chamber来评估葡萄糖代谢。此次结论与最初结论一致，支持三氯蔗糖与碳水化合物的食用会改变代谢及神经对糖的反应。最后，Dalenberg等提到
