尽管
紧急冠状动脉再灌注治疗已得到广泛采用，但再灌注引起的心肌损伤仍然是临床实践中一个具有挑战性的问题。
心肌再灌注后，S100A8/A9分子被认为是启动和调节组织炎症损伤的关键。
有效降低缺血心肌组织中的S100A8/A9水平对挽救受损心肌具有重要的治疗价值。
2024年9月12日，南京中医药大学谢峻、安徽医科大学刘愚勇、南京大学李茹恬共同通讯在
Advanced Science
在线发表题为
“
Engineered Macrophage Membrane-Coated S100A9-siRNA for Ameliorating Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury
”
的研究论文。
该研究中，成功制备了HA（血凝素）和RAGE（晚期糖基化终产物受体）共修饰的巨噬细胞膜包被的siRNA纳米颗粒（MMM/RNA NPs），其中 siRNA 靶向 S100A9（S100A9-siRNA）。
该纳米载体系统能够在炎症环境中有效靶向受损心肌，同时避免溶酶体的消化损伤。
在体内，在心肌缺血再灌注损伤 (MIRI) 小鼠模型中证实了 MMM/RNA NPs向心肌损伤病变的迁移。静脉注射MMM/RNA NPs显著降低了血清和心肌组织中的S100A9水平，进一步减少了心肌梗死面积并改善了心脏功能。
通过转基因巨噬细胞膜包被的纳米颗粒靶向降低S100A8/A9可能代表一种新的MIRI治疗干预措施。
心血管疾病，尤其是心肌梗死及其相关并发症仍然是全球死亡的主要原因。
虽然再灌注是防止心肌坏死进展的最合理策略，但有证据表明，通过血管重建进行再灌注会引发一系列事件，加速和延长缺血后损伤。
这就是心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)的概念。
MIRI的主要致病机制是先天免疫细胞的浸润，导致炎症损伤。
S100A8/A9由被称为主要损伤相关分子模式的主要白细胞蛋白组成，它将先天免疫细胞募集到损伤部位，从而引发和加剧再灌注后的组织炎症和心肌损伤。抑制心肌细胞死亡是保护再灌注后心脏功能的关键。S100A9是一种Ca
2+
结合蛋白，当它与S100A8形成异二聚体时，与中性粒细胞的促炎功能密切相关。在S100A9基因敲除小鼠中删除S100A9会导致S100A9和S100A8同时缺失，可能是因为在没有结合伴侣S100A9的情况下，单独的S100A8的周转率更高。S100A9基因敲除可显著减少心肌细胞死亡、改善心脏功能，而S100A9过表达则加重心肌损伤。
因此，探索有效的策略抑制心肌再灌注早期S100A9的产生，从而降低S100A8/A9与TLR4的结合，对减少心肌炎性损伤和治疗心肌缺血/再灌注损伤具有重要意义。保护心脏功能。
RNA干扰（RNAi）因其特定的基因沉默能力而对各种治疗策略具有重要前景。
尽管如此，RNAi的临床转化仍遇到了重大障碍，主要源于小干扰RNA（siRNA）的生物利用度有限。
这些限制源于siRNA对酶水解的明显敏感性、其短半衰期、脱靶效应、细胞摄取不理想以及潜在的免疫原性。
MMM/RNA NPs介导的siRNA递送用于治疗MIRI的示意图（图源自
Advanced Science
）
纳米粒子（NPs）具有高度的生物相容性，可用于疾病的诊断、生物成像和精准治疗，因此将NPs与siRNA相结合是一个很有前景的方向。
NPs的表面表征至关重要，因为具有不适当表面特征的NPs在注射到体内后会被免疫系统识别和消除。
为了克服这一障碍，采用细胞修饰的NPs可以赋予纳米系统新的特性，实现包括免疫逃避和疾病靶向在内的多种功能。
巨噬细胞膜由于具有以下特点，已成功应用于仿生药物输送系统的开发：1）利用巨噬细胞的输送系统可以保护治疗货物不被单核吞噬细胞系统检测和消除，从而增强所施用药物的药代动力学特性。2）巨噬细胞可以利用其模式识别受体破坏分子模式；因此，利用巨噬细胞的输送系统表现出更好的炎症趋化作用。
然而，原有利用细胞膜的治疗方法生物活性有限，功能单一。
因此，在将细胞膜与生物材料结合之前强调增强细胞膜功能的创新方法在医学领域引起了极大关注。在本研究中，作者试图通过在巨噬细胞膜上过表达血凝素(HA)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)蛋白来应对这一挑战。由于HA介导的内体逃逸，纳米载体系统应具有更高的细胞穿透性。RAGE的过表达使纳米载体系统能够更好地靶向S100A9蛋白的最高表达位点（梗塞区域），同时也有助于更有效地与循环S100A9结合以抑制其促炎作用。
同时，作者结合了一种新生成的可生物还原的线性阳离子聚合物“pABOL”，以进一步提高siRNA的递送效率。
工程巨噬细胞膜与pABOL阳离子聚合物的结合有望创造出一种高效、有针对性且安全的siRNA递送系统。
在本研究中，作者成功地利用细胞膜和pABOL阳离子聚合物作为靶向S100A9的siRNA(S100A9-siRNA)的载体，制备了改性巨噬细胞膜包被的siRNANP(MMM/RNA NP)。MMM/RNA NP表现出出色的S100A9沉默效果，并因其优异的生物相容性而表现出强大的改善心肌梗死的能力（图1）。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403542
