收藏|单抗药物的今生今世

抗体圈 · 公众号 · 医学 · 2017-12-15 11:48

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单克隆抗体是生物制药产业增长最快的领域之一，约占到全球生物制药市场的35%左右。单克隆抗体具有三种独特的作用机制，分别为靶向效应、阻断效应和信号传导效应，单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的疗效突出。正因如此，单抗药物近年来备受各界的关注，今天小编就和大家聊聊单抗药物的今生今世。

自1998年第一个抗体药物莫罗单抗-CD3上市，截至2017年6月，全球一共批准了63个抗体药物，其中单抗57个，具有抗体功能的受体-FC融合蛋白为6个。针对肿瘤和自身免疫病的抗体药物产品几乎平分天下。

【单抗药物研发生产特点】

单抗药物研发的特点为：高投入，高价格，高利润。单克隆抗体平均需要9 亿美元的研发费用，研发周期长达10-15 年，但一旦上市能为厂家带来丰厚回报。大规模抗体生产成本大约为200 美元/克，售价高达5000 美元/克，生产成本只占售价1/25。

【单抗药物市场现状】

2016年，前十药物的总销售额均大于50亿美元，而排名第十一位的镇痛药Lyrica乐瑞卡销售额为49.66亿美元，刚好小于50亿美元。从下表中我们可以看到，无论从数量还是总销售额上来考虑，生物药占据主导地位，而其中单抗药物更是占据了半壁江山。从2014年起，艾伯维公司的单抗药物Humira修美乐便一直是年销售额最高的药物，2016年更是达到了160.78亿美元，有预测2017年的销售额第一名仍然是修美乐。

2016全球畅销药TOP10

序号	商品名	通用名	厂家	适应症	2016 年销售额（亿美元）
1	Humira	阿达木单抗	艾伯维	自身免疫疾病	160.78
2	Harvoni	复方（ sofosbuvir+ledipasvir ）	吉利德	慢性丙肝	90.81
3	Enbrel	依那西普	安进 / 辉瑞	自身免疫疾病	88.74
4	MabThera	利妥昔单抗	罗氏	肿瘤、自身免疫疾病	73
5	Revlimid	来那度胺	新基	多发性骨髓瘤	69.74
6	Remicade	英夫利昔单抗	强生 / 默沙东	自身免疫疾病	69.66
7	Avastin	贝伐珠单抗	罗氏	癌症	67.83
8	Herceptin	曲妥珠单抗	罗氏	HER2 阳性乳腺癌	67.82
9	Prevnar	肺炎球菌疫苗	辉瑞	肺炎	57.18
10	Revlimid	来那度胺	新基 (Celgene)	多发性骨髓瘤	69.74

【中国单抗药物发展现状与趋势】

相对于国际市场动辄数百亿元的规模，国内单抗市场无论是在研发水平、产品种类还是销售规模等方面都远远不及发达国家。国内单抗药物主要涉及抗肿瘤、抗排异、自身免疫疾病等领域，还有部分领域药物处在临床阶段，总体来说，国内单抗药物市场仍处在导入期。

而放眼国内市场，在国外多个单抗已过专利保护期、国内单抗陆续进入地方医保的利好刺激下，我国单抗药物迎来了高速增长期。

从2004年的5700万元，跃升至2013年的42.57亿元，10年间市场规模增长了将近75倍，年复合增长率为54%。据预测，到2025年，我国单抗的市场规模将超过300亿元。

我国的单抗药物市场由进口单抗和国产单抗组成，起初，进口单抗凭借技术垄断优势，占据绝对的优势地位。随着我国生物医药产业的不断成长，国产单抗也开始崭露头角。目前国家药监局(CFDA)批准了22个单抗药物，12个进口单抗药物，10个国产单抗药物。

2002年，由武汉生物制品研究所开发的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体获CFDA批准上市，拉开了单抗药物国产化的序幕。到2015年海正药业的注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白获CFDA批准上市，国产化单抗药物达到10个，有人称之为“国产单抗十兄弟”。

国内生产的单抗（包括抗体融合蛋白）药物（截至2017年8月）

序号	商品名	通用名	类型	靶点	生产企业	获批时间	适应症
1	注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗	注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗	鼠源	CD3	武汉生物制品研究所	1999	器官移植排异
2	恩博克	抗人白细胞介素 -8 单克隆抗体乳膏	鼠源	IL-8	东莞宏逸士生物技术药业有限公司	2003-4	银屑病
2	恩博克	抗人白细胞介素 -8 单克隆抗体乳膏	鼠源	IL-8	大连天维药业股份有限公司	2003-12	银屑病
3	益赛普	注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白	Fc 融合蛋白	TNF	上海中信国健药业股份有限公司	2005	类风湿关节炎、强制性脊柱、银屑病等
4	唯美生	碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液	嵌合	核蛋白	上海美恩生物技术有限公司	2006	肝癌
5	利卡汀	碘 [131I] 美妥昔单抗注射液	鼠源	CD147	成都华神生物技术有限公司	2006	原发性肝癌
6	强克	注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白	Fc 融合蛋白	TNF	上海赛金生物医药	2006	强直性脊柱炎
7	泰欣生	尼妥珠单抗注射液	人源化	EGFR	百泰生物药业有限公司	2008	鼻咽癌
8	健尼哌	重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液	人源化	CD25	上海中信国健药业股份有限公司	2011	移植性排斥
9	朗沐	康柏西普眼用注射液	Fc 融合蛋白	VEGF-A 、 VEGF-B 和胎盘生长因子	成都康弘生物科技有限公司	2014	湿性年龄相关性黄斑变性
10	安佰诺	注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子 - 抗体融合蛋白	Fc 融合蛋白	TNF	浙江海正药业股份有限公司	2015	类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、银屑病等免疫相关疾病

有着“国产创新抗体药排头兵”之称的康柏西普(商品名：郎沐)，在2017年又有新动向。由康弘药业研发的郎沐是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白，全人源化氨基酸序列，阻断VEGF-A所有亚型和PlGF。2013年获CFDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)，其新增适应症“继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力下降”于2017年5月获CFDA批准，据估算，适应症的扩展将为郎沐新增约160万名患者。另外，郎沐下一轮扩展适应症“视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病黄斑水肿(DME)”正处于临床III期。

纵观近5年上市的国产单抗药物，大都属于生物类似药。比如，上海中信国健药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，属于达利珠单抗类似物(Daclizumab biosimilar)，赛金生物和海正药业的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白都属于依那西普类似物(Enbrel biosimilar)，也就是说真正意义的国产创新单抗药物还是相对匮乏的。

【中国单抗药物研发】

虽然中国本土单抗药物起步较晚，但中国生物药的研发者们显然盯上了单抗这片热土。据统计，截止到2017年5月，从发现到上市阶段，美国共有1213个抗体药物，中国共有384个抗体药物，加拿大、韩国和欧盟则紧随其后。由此来看，美国依然是抗体药物的研发主力，中国在抗体药物的研发大军中已处于第二的位置。在医药产业面临转型的今天，中国持续加大单抗药物的研发力度，就有可能在单抗这一细分领域实现弯道超车。

中国已是拥有生物类似药(Biosimilar)研发数量最多的国家，达到297个。反映出行业对于中国生物类似药发展的强烈预期。

国内生产的单抗（包括抗体融合蛋白）公司（截至2017年8月）

公司	项目	临床试验
上海赛伦生物 / 解放军军事医学科学院生物工程研究所	重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体注射液 - 安美木单抗	安美木单抗治疗晚期实体瘤患者 Ia 期临床试验，主要目的：研究安美木单抗在晚期实体瘤患者中单剂量递增给药，以及多次连续给药安全性和药代动力学特点，确定 DLT 及 MTD ，为后期临床研究推荐合理的给药方案
山东博安生物	重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 - LY01008	比较 LY01008 及贝伐珠单抗的药代动力学、免疫原性及安全性试验，适应症为非小细胞肺癌、结直肠癌， I 期
上海恒瑞 / 江苏恒瑞	贝伐珠单抗注射液 -BP102 注射液	随机、双盲、单剂量、平行比较 BP102 注射液与安维汀药代动力学和安全性的相似性的 I 期临床研究，适应症为：转移性结直肠癌；晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌
罗氏制药	托珠单抗	托珠单抗单用或联合甲氨蝶呤与甲氨蝶呤单药相比在中度至重度类风湿关节炎患者中有效性和安全性研究 - III 期
嘉和生物	GB222	随机双盲平行对照评价 GB222 与贝伐珠单抗在健康志愿者中单次给药的 PK 相似性的比较试验， I 期
罗氏制药	输注用 Trastuzumab emtansine 浓缩冻干粉	TRASTUZUMAB EMTANSINE 在中国既往接受过以曲妥珠单抗为基础的治疗的癌患者中的药代动力学和安全性 I 期研究
海正药业	注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗体	乳腺癌受试者单次静注重组抗 HER2 人源化单抗与赫赛汀的随机、双盲、多中心、平行对照的药代和安全性的相似性试验 - I 期
南京优科生物 / 嘉和生物	重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体注射液 - GB241	比较重组抗 CD20 人鼠嵌合单克隆抗体注射液与利妥昔单抗在 CD20 阳性淋巴瘤患者中的 PK 、 PD 和安全性的临床研究 - I 期
科伦药业	重组抗表皮生长因子受体 (EGFR) 人鼠嵌合单克隆抗体注射液	抗 EGFR 人鼠嵌合单克隆抗体注射液在转移性结直肠癌患者中的单中心、开放的安全性和药动学 Ⅰ 期临床研究
上海复宏汉霖	HLX03 注射液	评价 HLX03 和修美乐药代动力学特征、安全性等相似性 - I 期
诺华	注射用 IGE025,150mg	一项在中国难治性慢性自发性荨麻疹患者中评价 IGE025 有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究
信达生物	重组抗 VEGF 人源化单克隆抗体注射液 - IBI305	比较 IBI305 和贝伐珠单抗的药代动力学特征、安全性、耐受性和免疫原性的随机、双盲、平行对照的单剂量 I 期临床研究
百奥泰生物	BAT1406 注射液	BAT1406 注射液与阿达木单抗欧洲产品、美国产品在中国健康受试者中的药代动力学和安全性比对研究；一项多中心、随机、双盲、阿达木单抗平行对照的 III 期临床试验评价 BAT1406 注射液治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性。
信达生物	重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液	比较 IBI301 与利妥昔单抗在 CD20+ B 细胞淋巴瘤受试者中的药代动力学及安全性的多中心、随机、双盲、平行对照临床研究
信达生物	重组人抗肿瘤坏死因子 -α 单克隆抗体注射液	中国健康受试者中比较 IBI303 与阿达木单次皮下注射给药的生物等效性和安全性的临床研究；重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液 IBI301 联合 CHOP 方案（ I-CHOP) 与利妥昔单抗联合 CHOP 方案（ R-CHOP ）比较的 III 期临床研究
上海复宏汉霖	注射用曲妥珠单抗	比较曲 HLX02 与赫赛汀治疗既往未经治疗的 HER2- 过度表达转移性乳腺癌的疗效、安全性和免疫原性的 III 期临床试验
东曜药业	TAB008 单抗注射液	TAB008 单抗注射液和安维汀注射液的 PK 和安全性的 I 期研究（登记号： CTR20160522 ）
海正药业 / 北京天广实生物	重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液	评价海正抗 CD20 单克隆抗体联合 CHOP 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤初治患者中有效性和安全性 Ⅱ 期临床研究（登记号： CTR20160466 ）；海正重组人 - 鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液治疗复发惰性 CD20 阳性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的 I/Ⅱ 期临床试验
百奥泰生物	BAT1706 注射液	BAT1706 注射液与贝伐珠单抗（欧洲产品）药代动力学的比对研究
神州细胞工程	SCT400 注射液	随机、受试者设盲、多中心、阳性对照比较 S-CHOP 与 R-CHOP 在初治的 CD20 阳性的 DLBCL 患者中的有效性和安全性的 III 期临床试验（登记号： CTR20160368

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