朱水清
1
徐映锐
2
张玥
1
王竹筠
3
陈涛
3
林英勇
3
宣建伟
1.上海盛特尼医药科技有限公司
2.中山大学药学院医药经济研究所
3.丽珠医药集团股份有限公司
【
摘要
】
目的
在中国医疗卫生环境下，比较高纯度人尿促卵泡激素（HP-FSH,丽申宝）与基因重组促卵泡素（rFSH）进行控制性促排卵的经济学和可负担性，为临床合理选择控制性促卵泡激素药物、减轻患者经济负担和促进卫生资源合理配置提供科学依据。
方法
根据已发表的Meta 分析研究和临床研究，HP-FSH 和rFSH 在临床妊娠率、活产率、成熟卵数、超促排卵刺激天数、中-重卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率方面比较，差异无统计学意义。故本研究从支付者角度出发采用最小成本分析法和成本替代影响分析法对成本进行量化分析，将药品成本、除药品之外的医疗资源使用成本、不良事件成本及治疗相关的所有成本输入模型，比较HP-FSH 和rFSH 的经济学和对社会总成本的影响程度。
结果
从支付者角度出发，在考虑第一个治疗周期情境下，使用HP-FSH（丽申宝）进行控制性促排卵治疗（GnRH-a 长方案）的成本是24 886 元，与rFSH（果纳芬）比较，HP-FSH 方案可降低总成本3 106 元，丽申宝总成本与果纳芬相比下降11.10%；考虑前两个治疗周期治疗情境下，使用HP-FSH（丽申宝）进行控制性促排卵治疗的成本是33 079 元，rFSH（果纳芬）治疗总成本高于HP-FSH 组2 987 元，果纳芬总成本与丽申宝相比增加9.93%。从全国支付者角度出发，在考虑第一个治疗周期情境下，假设HP-FSH（丽申宝）在现有市场份额的基础上等比替代其他主要rFSH（果纳芬和普丽康）方案30%的市场份额进行控制性促排卵治疗（GnRH-a 长方案），社会的总成本每年可节省1.077 亿元；在考虑前两个治疗周期情境下，假设HP-FSH（丽申宝）在现有市场份额基础上等比替代其他主要rFSH（果纳芬和普丽康）方案30%的市场份额，社会总成本每年可节省1.009 亿元。
结论
在疗效差异无统计学意义前提下，从支付者角度考虑，在控制性促排卵治疗（GnRH-a 长方案）中，HP-FSH（丽申宝）与rFSH（果纳芬）比较具有经济学优势；从全国支付者角度考虑，丽申宝在控制性促排卵治疗（GnRH-a 长方案）上成本更少，更具有可负担性。
【
关键词
】促排卵；高纯度人尿促卵泡素；最小成本分析；成本替代影响分析
不孕症是涉及全球各个国家和地区育龄夫妇的世界性问题，可严重影响家庭幸福、生命质量，同时也是衡量国家和地区生殖健康、医疗服务、经济、文化、生活水平等多个层面实际情况的重要指标。2011 年北京协和医科大学对安徽、河南和四川6 个县市的55 984 人的调查结果表明，不孕症发生率为7.4%
[1]
，由此可知中国的不孕不育人群十分庞大。不孕不育也给家庭和整个社会带来了沉重经济负担，研究显示，2008 年平均每对夫妻的不孕症负担为21 718 元，中国的总疾病负担估计为810 亿元～2 300 亿元
[2]
。
近年来随着不孕症患者增多，辅助生殖技术的需求也不断增长，而在辅助生殖技术中，控制性促排卵（controlled ovarian stimulation, COS）是重要环节之一。COS 方案是指以药物为手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，COS 方案中运用最普遍的方案为促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案，而促卵泡激素为GnRH-a 中常用促排卵药物，主要包括高纯度人尿促卵泡素（HP-FSH）和基因重组促卵泡激素（rFSH）
[3]
。因此，在确保疗效和安全性情况下，运用药物经济学方法评估促排卵药物的经济学和可负担性对降低不孕症患者负担具有重要意义。本研究主要关注的促排卵药物包括由丽珠集团丽珠制药厂生产的高纯度人尿促卵泡素（HP-FSH，丽申宝
®
，规格为75 IU），由默克雪兰诺有限公司生产的重组人促卵泡激素（rFSH）果纳芬
®
（规格为75 IU 和900 IU 较为常用），以及由默沙东制药限公司生产的重组促卵泡激素β 注射液（rFSH，普丽康
®
，规格为50 IU 和100 IU 较为常用）。
基于已发表的文献，HP-FSH 和rFSH 的疗效已被多项Meta 分析
[4-5]
和回顾性临床研究
[6-12]
所证实。研究显示，促卵泡激素药物在促排卵治疗过程中的促性腺激素刺激天数、促性腺激素量、平均获卵数、临床妊娠率、流产率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率比较，差异无统计学意义
[4-12]
。因此本研究采用最小成本分析法评估HP-FSH（丽申宝）和rFSH（果纳芬）使用GnRH-a 长方案在进行控制性促排卵方面的经济学。通过构建Excel 分析模型评估HP-FSH（丽申宝）和rFSH（果纳芬）方案的人均治疗总成本差值，为临床合理选择控制性促卵泡激素药物提供决策依据。同时本研究也通过构建成本替代影响模型评估HP-FSH（丽申宝）的使用患者量增加时，对社会总成本的影响，为减轻患者经济负担和促进卫生资源合理配置提供科学依据。
本研究基于相关临床试验数据、二次文献研究和临床专家问卷调查结果，构建决策树分析模型，采用最小成本分析方法评估HP-FSH（丽申宝）与rFSH（果纳芬）在控制性促排卵治疗中的经济学。并通过构建促卵泡激素药物的成本替代影响分析模型，预测HP-FSH（丽申宝）市场份额增长和其他主要的rFSH市场份额等比递减后，对促排卵治疗总成本的影响。
2.1.1 最小成本分析
最小成本分析是测定具有相同临床效果的不同治疗方案的成本差异，即证实有效性相等情况下，成本低的方案为优选方案
[13]
。本研究从支付者角度构建最小成本分析模型，对HP-FSH（丽申宝）和rFSH（果纳芬）用于辅助生殖技术中控制性促排卵（GnRH-a 长方案）进行最小成本分析。模型主要数包括药品成本、治疗不良事件成本、除药品外的相关医疗资源成本。
本研究从支付者角度使用Excel 构建最小成本分析模型，评估时长包括考虑第一个治疗周期和前两个治疗周期两种情境，成本项只考虑直接医疗成本，比较采用HP-FSH（丽申宝）与rFSH（果纳芬）治疗的总医疗成本，模型结构如图1 所示。
模型结构纳入事件包括妊娠成功或失败，有无冷冻胚胎，是否换药。基于全面的文献检索发现，使用HP-FSH（丽申宝）或rFSH（果纳芬）进行控制性促排卵的主要不良事件为OHSS，其他不良事件包括多胎妊娠等。本研究仅将OHSS 纳入计算，未纳入多胎妊娠，因多胎妊娠与药物以外的人为原因有直接因果关系。
2.1.2 成本替代影响分析
本研究从社会支付者角度出发，将第一个治疗周期和前两个治疗周期两种情境作为评估时长，通过Excel 构建成本替代影响模型，预测HP-FSH（丽申宝）在市场份额增长前后的总体成本的影响情况，模型结构如图2 所示。
2.1.3 敏感性分析
为了验证研究结果的稳定性，本研究还对最小成本分析模型和成本替代影响分析模型的关键参数进行了上下10%的取值，对两个模型的结果进行单因素敏感性分析
[14]
。
本研究的模型数据主要通过相关临床试验数据、二次文献研究和临床专家问卷调研获取，对北京、广州、上海、成都、武汉、长沙、温州、西安和重庆9 个城市的10 家生殖中心的20 位生殖领域的临床专家进行了问卷调研。问卷设计的内容包括辅助生殖技术中体外受精-胚胎移植占比，COS 方案中GnRH-a 长方案使用占比，临床诊疗及药物治疗成本，药品外的医疗资源成本和治疗不良反应的成本等模型所需数据，大部分成本数据来自于医院的电子病历系统或登记数据。对问卷调研所获得数据加以分析整理，代入最小成本分析模型、成本替代影响模型分析并进行相应的单因素敏感性分析。
2.2.1 药品价格及用法用量
HP-FSH（丽申宝）和rFSH（果纳芬、普丽康）的价格是10 家生殖中心的零售价格的平均值。对于有多种剂量和规格的药品，通过计算这些药品单位价格，然后取平均值作为模型最终的药品价格；而剂量和使用方法则从全国调研结果中取平均值。促卵泡激素药物的用法用量和单位价格见表1。
其他治疗药物主要包括降调药物（如长效曲普瑞林、短效曲普瑞林等）、人绝经期促性腺激素（HMG）、促黄体生成素（LH）、尿源性人绒毛膜促性腺激素、基因重组人绒毛膜促性腺激素、黄体酮和其他治疗药物。辅助药物包括口服避孕药、二甲双胍和其他辅助药物。表2 列出的为一周期每种药物的总治疗成本，通过调研各组患者使用该药物的比例、剂量及单位价格测算。
2.2.2 除药品外的医疗资源成本数据
除药品外的医疗资源成本主要包括单例取卵术费用，体外受精（IVF）使用比例及单例平均操作费用，卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）使用比例及单例平均操作费用，单例胚胎移植（ET）平均操作费用，第1 次VIF-ET检查费用，促排卵治疗到第一次胚胎移植需就诊次数，单次就诊挂号及治疗费用等。见表3。
2.2.3 第二周期体外受精-胚胎移植的成本数据
在考虑前两个治疗周期的情境中，需考虑体外受精-胚胎移植第一个治疗周期的妊娠成功率，冷冻胚胎患者比例，单例冷冻胚胎的费用，单例冷冻胚胎复苏的费用，第二个治疗周期中药物费用以及检查检验费用等，具体费用见表4。
2.2.4 市场份额数据
市场份额数据来自于2017 年IMS 市场销售数据中的HP-FSH（丽申宝）、rFSH（果纳芬）和rFSH（普丽康）的市场份额。通过假设HP-FSH（丽申宝）替代市场上其他主要方案市场份额的比例[基于rFSH（金赛恒）现有市场份额较低，对结果影响微小，因此本研究中未对金赛恒的市场份额进行等比递减，假设金赛恒市场份额不变）]，评估在HP-FSH（丽申宝）使用数量增加情况下，对社会总成本的影响。见表5。
