《自然》：个性化抗癌疫苗再获胜利！1期临床试验显示，个性化癌症疫苗用于高危肾癌的术后辅助治疗，实现40.2个月随访0复发

*仅供医学专业人士阅读参考

提起个性化抗癌疫苗（PCV），大家肯定不陌生。 早在2017年，针对不同肿瘤突变定制的PCV就已经登上过顶刊，在临床试验中大获成功。 作为PCV的首个“战利品”，黑色素瘤也是非常恰当的目标了，因为黑色素瘤是一种高突变负荷肿瘤，有大量潜在的新抗原靶点，很适合PCV发挥。

相对来说，突变负荷低的肿瘤就不那么吃PCV这一套，比如胰腺癌，相关PCV临床试验的效果就不是很令人满意。

那么同为低突变负荷肿瘤的肾细胞癌（RCC），能被PCV斩于马下吗？

今日，《自然》杂志发表了一项来自丹娜-法伯癌症研究所科研团队的论文， 研究者们在9名高危透明细胞肾细胞癌患者中开展的1期临床试验结果显示，PCV能够有效作为RCC的术后辅助治疗，在40.2个月的随访中无人复发，也未观察到剂量相关毒性。

在所有患者中，都观察到了针对PCV抗原的T细胞免疫反应，其中7人检测到了对自体肿瘤的免疫反应。 这表明，PCV对高危RCC具有高度免疫原性，可诱导抗肿瘤免疫，具有作为有效辅助治疗的前景。

论文题图

RCC的预后并不乐观，在过去的几十年里，可用于降低RCC术后复发风险的治疗手段并不多，虽然免疫治疗获批了相应适应症，但我们也知道，响应免疫治疗的患者比例有限。

那么PCV能够成为破局者吗？

这项临床研究包括9名高危RCC患者，其中7名患者处于3级，2名患者为4期转移。每个肿瘤样本中含有的高质量编码突变中位数为45个。针对测序结果分别定制PCV，一半皮下注射、一半皮内注射。

有5名患者同时注射了PCV和伊匹木单抗（患者101、102、104、105和106）。

PCV制造过程

术后中位随访时间为40.2个月，接种PCV的9名患者均未出现复发， 1例患者死于RCC或治疗无关的心理健康问题。接种后随访34.7个月，无病生存期未达到。

试验中未见3级及以上不良反应，安全性良好。

患者参加试验的时间表和生存曲线

在所有的患者中都检测到了针对PCV的免疫原性，反应峰值从8-24周不等，9名患者中的6名在接种疫苗后的第24周观察到最强的T细胞反应。大多数T细胞反应来源于CD4 ⁺ 细胞（98.7%）。

所有PCV中，有7种常见的RCC驱动突变，包括 VHL 、 PBRM1 、 BAP1 、 KDM5C 和 PIK3CA 等，均诱导了免疫反应。所有泛癌突变中，11/17个（65%）是具有免疫原性的，50/112个乘客突变（44%）具有免疫原性。

疫苗接种还诱导了循环蛋白广泛而持久的变化，包括IL-12、IL-18等T细胞功能相关细胞因子，T细胞活化标志物，细胞毒性标志物水平的增加。

值得注意的是，PCV还能诱导T细胞的持久扩增和对患者自体肿瘤的免疫反应。

TCR测序结果显示，相较疫苗接种之前，接种后循环中的T细胞克隆快速（3周内）、大量（166倍）、持久（长达3年）扩增。

其中，针对 VHL 、 PBRM1 和 BAP1 等RCC驱动突变的PCV诱导的扩增T细胞可直接识别自体肿瘤。 77.8%的患者检测到了针对自体肿瘤的免疫反应。

TCR测序变化

研究者指出，在仅存在微转移疾病的辅助治疗中，PCV能够起到清除残留肿瘤负荷的重要作用，术后辅助治疗是PCV发挥的理想环境。

鉴于晚期RCC的高度免疫抑制环境，PCV联用免疫治疗可能会有1+1＞2的效果。本项研究中联用的伊匹木单抗并未显著改变外周免疫反应表型，研究者认为这可能受到CTLA-4抑制剂对T细胞质量的长期影响以及试验中的给药剂量等多方面影响，后续还需要更详细地讨论联合用药的方案。

乐观的是，PCV表现出了非常良好的安全性，毒性远低于免疫治疗，无论作为单一疗法还是联合疗法都具有相当大的潜力。

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