专栏名称: 研之成理

夯实基础，让基础成就辉煌；传递思想，让思想改变世界。“研之成理科研平台”立足于科研基础知识与科研思想的传递与交流，旨在创建属于大家的科研乐园！主要内容包括文献赏析，资料分享，科研总结，论文写作，软件使用等。科研路漫漫，我们会一路陪伴你！

武汉大学孔望清团队：手性1, n-二醇模块化合成

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-01-08 10:00

正文

近日，武汉大学孔望清团队利用光促氢原子转移（HAT）/镍协同的策略，直接将大宗化学品乙二醇和1, 3-丙二醇转化为光学纯的1, 2-和1, 3-二醇，该方法无需有毒的金属催化剂和制备繁琐的烯烃或醛酮为前体，能够绿色高效地得到含有多个手性中心的1, 2-和1, 3-二醇。相关工作发表在Nature Communications.

光学纯的1, 2-二醇和1, 3-二醇不仅是众多小分子药物的重要砌块，还是多种不对称催化剂的核心骨架，是一类极具价值的结构。目前已经开发出了众多合成光学纯的1, 2-二醇和1, 3-二醇的方法，但这些方法都无法避免地使用到有毒的金属催化剂或以立体化学纯的烯烃为原料，因此一个成本低廉，选择性优异且绿色的合成光学纯的1, 2-二醇和1, 3-二醇的方法亟待开发。

武汉大学孔望清团队此前通过光促HAT/镍协同催化的策略，成功实现无导向氧杂环和1-脱氧糖的C(sp³)-H键立体选择性官能团化反应（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 5231–5241；Nat. Chem. 2024, 16, 2054–2065.），基于这一策略，作者设想能否直接使用大宗廉价的化学品乙二醇或1, 3-丙二醇为原料，对其氧邻位C(sp³)-H键进行多次立体选择性官能团化来实现光学纯1, 2-二醇和1, 3-二醇的模块化合成。但是这个策略面临着诸多挑战：1、反应的区域和立体选择性难以控制，目前对于链状醚类化合物的C(sp³)-H键选择性官能团化还鲜有报道；2、双羟基的结构可能会与官能团化试剂发生副反应而使催化剂失活。

为了解决上述挑战性难题，作者拟采用原位保护的方式，使用保护基团将二醇转化为氧杂环，这样不仅可以避免双羟基带来的副反应，还可以将链状的结构变为刚性的环状结构，有利于反应立体选择性的控制。经过一系列筛选，作者发现使用最简单的丙酮叉进行原位保护得到了优异的效果，在最优条件下，作者合成了一系列手性1, 2-二醇和1, 3-二醇的前体。

随后，作者又尝试去合成难度更大的具有两个手性中心的1, 2-手性二醇和1, 3-手性二醇。经过一系列条件筛选，作者最终能以优异的非对映选择性得到具有两个手性中心的且多种官能团化的1, n-二醇。值得提出的是，氧杂环刚性的环结构是反应的高非对映选择性的关键。

为了进一步展现该方法学的简洁高效，作者通过一锅法实现了从大宗化学品乙二醇和丙二醇到光学纯的手性1, n-二醇的转化。随后，作者通过合成大量药物分子，天然产物以及手性催化剂的案例展示了该方法学的巨大应用潜力。

机理上，通过氘代实验发现，氧杂环发生氢原子转移的步骤并不是反应的决速步，并且TBDAT与氧杂环发生HAT时会倾向于在位阻小的一面发生。随后作者课题组开发的烷基镍络合物和芳基镍络合物实验，最终作者提出了如图所示的两条可能的反应路径。

综上，武汉大学孔望清团队通过光促HAT/镍协同催化的策略直接转化大宗化学品乙二醇和1, 3-丙二醇为光学纯的1, 2-和1, 3-二醇，反应无需使用有毒的催化剂和制备繁琐的前体，仅需一锅法就能轻松克级合成。该策略与现有的合成策略完全不同，无需以烯烃或者醛酮为原料，直接以乙二醇和1, 3-丙二醇为骨架进行修饰，为光学纯的1, n-二醇的合成提供了新的思路。

武汉大学博士生许盛、特聘副研究员平媛媛和本科生苏胤延为论文的共同第一作者，孔望清教授为通讯作者，武汉大学高等研究院为第一署名单位。该研究得到了国家自然科学基金、湖北省杰出青年基金、湖北省自然科学基金、武汉光化学技术研究所培育项目、广东省基础与应用基础研究基金等的资助。测试得到了武汉大学科研公共服务条件平台的X射线单晶衍射分析支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-55744-3 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年在瑞士苏黎世大学从事博士后研究，合作导师是Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL）从事博士后研究，合作导师是祝介平教授。2017年加入武汉大学开展独立科研工作，研究领域为廉价过渡金属催化的选择性环化反应，以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成。近年来以通讯作者身份发表学术论文50余篇，主要包括Nat. Chem. (2篇), J. Am. Chem. Soc. (5篇), Angew. Chem. Int. Ed. (7篇), Nat. Commun. (4篇), Acc. Chem. Res. (1篇)，ACS Catal. (4篇)等。授权发明专利9件。共同主编英文专著一卷，受邀参与撰写英文专著三章。入选国家级高层次人才计划 (2017), 主持湖北省杰出青年基金 (2022), 获得Thieme Chemistry Journals Awards (2020)等。