首次发现！浙江大学再发Nature，博士生一作

硕博一线 · 公众号 · · 2024-09-26 23:52

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9月25日， 浙江大学 生命科学研究院张龙教授团队在 Nature 杂志上发表了题为 AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究论文，该 研究发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用 。通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。 这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程， 该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。

浙江大学博士生李赫羽为论文第一作者 ，张龙为论文通讯作者。

在人体内，正常的葡萄糖代谢是通过三羧酸循环进行的，这一过程高效地将葡萄糖完全氧化。然而，在临床实践中观察到，许多疾病状态下存在葡萄糖代谢异常，表现为葡萄糖的不充分代谢和乳酸的过度积累。以肿瘤细胞为例，其胞内乳酸浓度往往比正常细胞高出数十倍甚至上百倍。高乳酸水平不仅扰乱细胞内稳态，还可能影响机体对疾病的抵抗力。因此，深入理解乳酸在人类疾病发展中的作用机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

研究通过将乳酸化赖氨酸整合到cGAS蛋白质中，制备出位点特异且完全乳酸化的cGAS蛋白质，可以直观地观测乳酸化的cGAS蛋白质（cGASLac）与未乳酸化的对照蛋白质（cGASNon-Lac）在功能上的差异。

与cGASNon-Lac相比，cGASLac与45-bp ISD的结合能力更差。cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而cGASLac与DNA结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后， cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴，而cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了大幅度抑制。

首次发现！浙江大学再发Nature，博士生一作

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