当我们谈论癌症时，我们通常关注的是肿瘤本身和其直接影响。然而，癌症恶病质，一种常见于癌症患者中的肌肉消耗综合征，却往往被忽视。这种由复杂的分子机制驱动的病态，不仅削弱了患者的生理机能，也给他们的治疗带来了重大挑战。
你知道吗？国家自然科学基金正在资助一些前沿的研究，旨在解开癌症恶病质背后的分子谜团，开发出新的治疗策略。让我们一起探索这些研究的最新进展，看看科学家们是如何接近这个问题的，也许我们就能找到提高癌症患者生活质量的钥匙。
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图1 癌症恶病质相关基金申请列表
癌症恶病质，医学上称为肌肉消耗综合征，是一种常见于癌症患者中的临床症状，特征是肌肉大量流失和体重急剧下降。这不仅仅是简单的减重，而是由于肿瘤与人体正常组织之间的复杂相互作用，导致的蛋白质代谢紊乱和能量消耗增加。
恶病质的发生与多种因素有关，包括炎症反应、代谢失衡及荷尔蒙变化等。这种状态不仅会影响患者的治疗反应和生存率，还会严重降低生活质量。了解恶病质的生物学基础和影响机制，对于开发有效的治疗策略至关重要。
在癌症恶病质的发展中，核心的生物学机制包括肌肉蛋白的加速降解以及蛋白合成过程的抑制。这一过程主要通过几种信号转导途径进行调控，包括但不限于NF-kB途径、STAT3信号通路以及FOXO转录因子的激活。这些路径在炎症介质的作用下被激活，导致肌肉细胞内特定泛素连接酶如Atrogin-1和MuRF1的表达上调，这些分子直接参与标记肌肉蛋白质进行降解。
此外，代谢异常也是癌症恶病质发展的一个重要方面。癌细胞的快速增殖和生长需要大量的能量和营养物质，从而竞争机体的资源，加剧了患者的营养不良状态。同时，肿瘤分泌的代谢产物还可能直接抑制肌肉蛋白的合成，进一步加重肌肉消耗。
癌症恶病质对患者的影响是全面且深远的。这种肌肉大量流失的状态严重影响患者的体力和日常活动能力，可能引起呼吸肌力量下降和心血管功能衰竭，增加呼吸困难和心脏疾病的风险。肌肉的持续流失还削弱了机体的能量储备和免疫系统功能，降低患者对感染的抵抗力，减少对癌症治疗的耐受性，影响治疗效果。除生理影响外，肌肉流失还给患者带来心理负担，增加抑郁和焦虑情绪，降低生活质量。癌症恶病质的复杂影响，要求医疗团队采取全面治疗策略，提升患者整体健康状态。
图2 癌症恶病质的示意图（PMID: 28459108,Trends Cancer. 2016 Sep;2(9):461-463）
《Cancer Cell》期刊的一项研究揭示了巨噬细胞通过促进肿瘤分泌TWEAK（一种细胞凋亡的弱诱导因子）来增强胰腺癌引发的肌肉消耗。M2型巨噬细胞通过CCL5/TRAF6/NF-kB途径诱导非自主的TWEAK分泌，TWEAK通过激活MuRF1引起的肌肉重塑促进肌肉萎缩。
此外，肿瘤细胞通过CCL2/CCR2轴招募并重编程宏观免疫细胞，阻断M2型巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可减轻肌肉消耗。该研究不仅为我们提供了肿瘤相关肌肉萎缩的深入理解，也因其全面剖析了三种不同类型细胞间的相互作用，为我们后续相关领域的研究思路提供了宝贵的参考。
图3 CCL5信号在癌性肌肉萎缩中的调节机制（Cancer Cell, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.009）
《Nature》杂志最新发表的研究指出，EDA2R-NIK信号通路在癌症相关的肌肉消瘦中发挥着至关重要的作用。来自土耳其科奇大学的研究团队发现，在肿瘤患者以及携带肿瘤的小鼠中，肌肉组织内EDA2R的表达呈现显著增加。该信号通路的激活促使肌肉萎缩相关基因Atrogin1与MuRF1的表达水平提升，从而触发了肌肉的萎缩过程。
此外，EDA2R或肌肉中NIK的缺失可在携带肿瘤的小鼠体内防止肌肉质量及功能的损失，为癌症肌肉消瘦的治疗提供了新的策略。
图4 EDA2R/NIK信号轴在骨骼肌萎缩中的调控机制（PMID: 37165186, Nature. 2023 May;617(7962):827-834）
在《Cell Reports Medicine》杂志上的一项研究中，探讨了Oncostatin M (OSM)在驱动癌症相关肌肉消耗中的作用。研究发现，OSM通过JAK/STAT3途径在体外诱导主要肌肉细胞萎缩，并通过RNA测序鉴定了OSM目标，揭示Atrogin1等多个肌肉萎缩相关基因的上调。
小鼠中OSM的过表达导致肌肉消耗，而肌肉特异性敲除OSM受体（OSMR）和中和循环中的OSM在肿瘤携带小鼠中保留了肌肉质量和功能。这些发现强调了OSM/OSMR信号在肌肉萎缩中的作用，为防止肌肉消耗提供了新的治疗目标。
图5 OSM/OSMR信号轴在骨骼肌萎缩中的调控机制（PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498）《Nature Metabolism》的研究发现，乳酸通过激活GPR81在肿瘤诱导的消瘦中发挥关键作用。研究显示，癌症患者和小鼠模型中，乳酸水平与体重损失正相关。单独的乳酸注射可引发小鼠消瘦，显示出剂量依赖性。此外，脂肪特异性或全身性GPR81缺失均可减轻乳酸或肿瘤引起的消瘦，揭示GPR81在乳酸引发的分解中的中心角色。
此机制通过Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38信号级联，而非传统的蛋白激酶A途径，强调了针对GPR81治疗的潜力。
图6 乳酸/GPR81信号通路在癌性消瘦中的作用机制（Nat Metab, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0）
观察肌管形态，并检测肌管直径
图7 OSM相比IL-6和LIF在促进肌管萎缩中作用更为显著（PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498）
检测肌肉萎缩相关基因的表达
图8 OSM相比IL-6和LIF更能促进肌肉萎缩相关基因的表达（PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498）
检测平均肌纤维横截面积（CSA）和CSA频率分布
图9 基因敲除OSMR改善B16肿瘤小鼠的肌纤维CSA的降低（PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498）
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