前期基础都是肿瘤，申请基金能不能规避肿瘤口？这个方向可以看看

当我们谈论癌症时，我们通常关注的是肿瘤本身和其直接影响。然而， 癌症恶病质 ，一种常见于癌症患者中的肌肉消耗综合征，却往往被忽视。这种由复杂的分子机制驱动的病态，不仅削弱了患者的生理机能，也给他们的治疗带来了重大挑战。

你知道吗？ 国家自然科学基金正在资助一些前沿的研究，旨在解开癌症恶病质背后的分子谜团，开发出新的治疗策略 。让我们一起探索这些研究的最新进展，看看科学家们是如何接近这个问题的，也许我们就能找到提高癌症患者生活质量的钥匙。

图 1 癌症恶病质相关基金申请列表

癌症恶病质 ，医学上称为 肌肉消耗综合征 ，是一种常见于癌症患者中的临床症状，特征是肌肉大量流失和体重急剧下降。这不仅仅是简单的减重，而是 由于肿瘤与人体正常组织之间的复杂相互作用，导致的蛋白质代谢紊乱和能量消耗增加 。

恶病质的发生与多种因素有关，包括炎症反应、代谢失衡及荷尔蒙变化等 。这种状态不仅会影响患者的治疗反应和生存率，还会严重降低生活质量。了解恶病质的生物学基础和影响机制，对于开发有效的治疗策略至关重要。

在癌症恶病质的发展中， 核心的生物学机制 包括肌肉蛋白的加速降解以及蛋白合成过程的抑制 。这一过程主要通过几种信号转导途径进行调控，包括但不限于 NF-kB 途径、 STAT3 信号通路以及 FOXO 转录因子 的激活。这些路径在炎症介质的作用下被激活，导致肌肉细胞内特定泛素连接酶如 Atrogin-1 和 MuRF1 的表达上调，这些分子直接参与标记肌肉蛋白质进行降解。

此外， 代谢异常 也是癌症恶病质发展的一个重要方面。癌细胞的快速增殖和生长需要大量的能量和营养物质，从而竞争机体的资源，加剧了患者的营养不良状态。同时， 肿瘤分泌的代谢产物还可能直接抑制肌肉蛋白的合成，进一步加重肌肉消耗 。

癌症恶病质对患者的影响是全面且深远的。这种肌肉大量流失的状态严重影响患者的体力和日常活动能力，可能引起 呼吸肌力量下降和心血管功能衰竭，增加呼吸困难和心脏疾病的风险 。肌肉的持续流失还削弱了机体的能量储备和免疫系统功能，降低患者对感染的抵抗力， 减少对癌症治疗的耐受性，影响治疗效果 。除生理影响外，肌肉流失还给患者带来心理负担，增加抑郁和焦虑情绪，降低生活质量。癌症恶病质的复杂影响，要求医疗团队采取全面治疗策略，提升患者整体健康状态。

图 2 癌症恶病质的示意图（ PMID: 28459108,Trends Cancer. 2016 Sep;2(9):461-463 ）

• 案例 1 巨噬细胞 与癌细胞的相互作用加剧胰腺癌相关肌肉消瘦

《 Cancer Cell 》 期刊的一项研究 揭示 了巨噬细胞通过促进肿瘤分泌 TWEAK （一种细胞凋亡的弱诱导因子）来增强胰腺癌引发的肌肉消耗。 M2 型巨噬细胞通过 CCL5/TRAF6/NF-kB 途径诱导非自主的 TWEAK 分泌， TWEAK 通过激活 MuRF1 引起的肌肉重塑促进肌肉萎缩 。

此外，肿瘤细胞通过 CCL2/CCR2 轴 招募并重编程宏观免疫细胞， 阻断 M2 型巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可减轻肌肉消耗。 该研究 不仅为我们提供了 肿瘤 相关肌肉 萎缩 的深入理解，也因其全面剖析了三种不同类型细胞间的相互作用，为 我们后续 相关 领域的 研究 思路 提供了宝贵的参考。

图 3 CCL5 信号在癌性肌肉萎缩中的调节机制（ Cancer Cell , https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.009 ）

• 案例 2 EDA2R-NIK 信号促进癌症 相关的 肌肉 萎缩

《 Nature 》 杂志最新发表的研究指出， EDA2R-NIK 信号通路 在癌症相关的肌肉消瘦中发挥着至关重要的作用。来自土耳其科奇大学的研究团队发现，在肿瘤患者以及携带肿瘤的小鼠中，肌肉组织内 EDA2R 的表达呈现显著增加。 该信号通路的激活促使肌肉萎缩相关基因 Atrogin1 与 MuRF1 的表达水平提升，从而触发了肌肉 的萎缩过程 。

此外， EDA2R 或肌肉中 NIK 的缺失可在携带肿瘤的小鼠体内防止肌肉质量及功能的损失 ，为癌症肌肉消瘦的治疗提供了新的策略。

图 4 EDA2R/NIK 信号轴在骨骼肌萎缩中的调控机制（ PMID: 37165186, Nature. 2023 May;617(7962):827-834 ）

• 案例 3 Oncostatin M 驱动的癌症相关骨骼肌消耗

在 《 Cell Reports Medicine 》 杂志上的一项研究中，探讨了 Oncostatin M (OSM) 在驱动癌症相关肌肉消耗中的作用。研究发现， OSM 通过 JAK/STAT3 途径 在体外诱导主要肌肉细胞萎缩，并通过 RNA 测序鉴定了 OSM 目标，揭示 Atrogin1 等多个肌肉萎缩相关基因的上调。

小鼠中 OSM 的过表达导致肌肉消耗，而肌肉特异性敲除 OSM 受体（ OSMR ）和中和循环中的 OSM 在肿瘤携带小鼠中保留了肌肉质量和功能。 这些发现强调了 OSM/OSMR 信号在肌肉萎缩中的作用，为防止肌肉消耗提供了新的治疗目标 。

• 案例 4 乳酸激活 GPR81 导致肿瘤诱导的消瘦

《 Nature Metabolism 》 的研究发现，乳酸通过激活 GPR81 在肿瘤诱导的消瘦中发挥关键作用。研究显示，癌症患者和小鼠模型中，乳酸水平与体重损失正相关。单独的乳酸注射可引发小鼠消瘦，显示出剂量依赖性。 此外 ， 脂肪特异性或全身性 GPR81 缺失均可减轻乳酸或肿瘤引起的消瘦，揭示 GPR81 在乳酸引发的分解中的中心角色 。

此机制通过 Gi-G βγ -RhoA/ROCK1-p38 信号级联 ，而非传统的蛋白激酶 A 途径，强调了针对 GPR81 治疗的潜力。

图 6 乳酸 /GPR81 信号通路在癌性消瘦中的作用机制（ Nat Metab, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0 ）

1. 观察肌管形态，并检测肌管直径

   

   图 7 OSM 相比 IL-6 和 LIF 在促进肌管萎缩中作用更为显著（ PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498 ）
   

2. 检测肌肉萎缩相关基因的表达

   

   图 8 OSM 相比 IL-6 和 LIF 更能促进肌肉萎缩相关基因的表达 （ PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498 ）

3. 检测平均肌纤维横截面积（CSA）和CSA频率分布

图 9 基因敲除 OSMR 改善 B16 肿瘤小鼠的肌纤维 CSA 的降低（ PMID: 38569555, Cell Rep Med. 2024 Apr 2:101498 ）

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