Cell Rep | 马梓坤/刘卓炜/王雨钊等揭示AGO2通过抑制肿瘤IFNγ响应介导免疫治疗失败的分子机制

尽管近年来免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了重大突破，但仍有大量患者未能获得持久的临床疗效。研究表明，多种机制介导了肿瘤对免疫治疗的耐受，其中肿瘤细胞对IFN-γ信号的响应障碍尤为关键 【1】 。IFN-γ 是一种多功能细胞因子，主要通过调控肿瘤细胞的STAT1磷酸化，从而触发干扰素信号通路及其下游免疫激活级联反应。然而，肿瘤细胞可通过多种传感受体 （如IDO1、YAPs） 感知IFN-γ通路的活化，并随即触发负反馈抑制信号，削弱免疫活化。因此，深入探索肿瘤细胞IFN-γ响应受阻的分子机制，对于增强抗肿瘤免疫效应及提高免疫治疗疗效具有重要意义 【2】 。

2025年3月18日，中山大学肿瘤防治中心泌尿外科 马梓坤，刘卓炜 团队在 Cell reports 上发表题为：“ AGO2 mediates immunotherapy failure via suppressing tumor IFN-gamma response-dependent CD8 ⁺ T cell immunity 的论文， 报道了A GO2 通过抑制肿瘤IFN-γ响应依赖性 CD8 ⁺ T 细胞免疫导致免疫治疗失败 。

研究团队发现，肿瘤细胞AGO2的高表达与尿路上皮癌和黑色素瘤的免疫治疗失败相关。通过建立体内外实验模型，研究者证实IFN-γ可诱导肿瘤细胞形成以miR-1246为核心的免疫抑制性microRNA池。随后，AGO2/miR-1246复合物通过稳定PTPN6 mRNA的表达水平，抑制IFN-γ介导的STAT1磷酸化过程，进而下调CXCLs、ISGs和HLA分子等免疫活化相关因子的表达，最终导致肿瘤免疫逃逸的发生。通过联合应用AGO2抑制剂与抗PD-1免疫治疗可恢复肿瘤细胞对IFN-γ的响应能力，显著促进CD8 ⁺ T细胞的募集、活化和杀伤功能，从而有效提升免疫治疗的临床效果。这一发现为改善肿瘤免疫治疗疗效提供了新的策略和理论依据。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00216-5#

制版人： 十一

2. Hoekstra, M.E., et al., Distinct spatiotemporal dynamics of CD8(+) T cell-derived cytokines in the tumor microenvironment. Cancer Cell , 2024. 42 (1): p. 157-167 e9.

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