前药的概念已经广泛被人们熟识，并在实际治疗领域应用超过100年。我们熟知的阿司匹林就是前药的代表药。统计显示，在全球范围内被批准上市的药有7%是前药。
前药的概念简单来讲，本身生物无活性，需要经过酶催化或化学转化才能释放出母体药物并在机体内产生一定药效的一类具有潜在活性的生物可逆衍生物。
前药的设计理念是改善活性药物成分(API)的理化、生物或药动学性质。前药试图改善药物周期的主要属性，包括吸收，分布，代谢，排泄(ADME)，最终的目的是在体内通过前药与体内理化环境之间的作用产生新化学实体(new chemicalentity (NCE))，并借此新实体实现对疾病的治疗。
前药策略，是创建已知药物的增强版本，并借此增加药物的市场性。通常使用的策略是增加药物溶解度，提高脂溶性，提高生物利用度，延长半衰期，增加缓释剂型，减少患者间的区异，或者是使药物针对组织，器官靶向释放，简单的讲，就是锦上添花。
前药不仅可以在药效上略胜原药一筹，其整个研发周期都要少于传统NCE，因为其中的主要成分已经被证实安全有效。通常，前药申请可使用505(b)(2) NDA通道。此外，前药可被认定为新NCEs，只要符合所适用的法律法规要求，既可获得相应的专利保护。
尽管有如此多的优势，前药有时依然被人们错误的解读，被认为只是简单的原药衍生物，仅为酶代谢的底物，这样的解读是对前药概念的过分简化，忽视了前药研究的复杂程度。前药研发必须对活性成分的理化性质和生物学性质有充分的理解，在此基础之上对其效果继续提升，同时又不会降低分子的安全性。为实现这些提升，需要对原药与载体基团之间的化学反应有深刻的理解。
细分来讲，可以分为以下几个方面：
原药的选择，并不是所有的药物都可以进行前药研究，首先，研究对象要有一定的化学相容性，并且其某方面性质有提升的可能性。
载体基团的选择，理想情况下，载体基团在释放原药之后应该安全迅速的被排除体外，此外，对载体基团的选择还要考虑到疾病的状态，剂量，治疗的时间。
原药与前药的动力学，两者的ADME属性都要充分考虑，才能在最恰当的点对两者进行衔接，以实现药效的提升。
降解，在设计前药时，人们希望载体基团与原药可以在体内彻底断裂，原药被吸收利用，而载体基团被彻底排除体外，但是实际情况并不是尽善尽美的，由于体内酶和化学环境的复杂，意想不到的结果时常发生，因此了解副产物对前药的研究至关重要。
经过长久的实验总结，结合以上几点，发现一些化学基团在前药研究中非常有效，比如羧酸，羟基，胺，磷酸/膦酸酯，羰基。通过化学修饰，形成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸和肟。其中，酯类是最常见的前药形式，大约49%的上市前药是通过酶在体内对酯的水解释放原药而实现的，代表药物Vyvanse®(二甲磺酸赖右苯丙胺)，替诺福韦(抗病毒的HIV-1和乙型肝炎治疗)、Valaciclovir(抗带状疱疹病毒、生殖器疱疹、唇疱疹治疗)、Valganciclovir(抗病毒，治疗巨细胞病毒)、Latanoprost(前列腺素选择性FP受体激动剂，降低眼压)，Levodopa(治疗帕金森病的多巴胺前体)。
Vyvanse被设计成为用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的前体药物，于2007被FDA批准治疗6至12岁的儿童患者，2008年扩大治疗范围至成年患者。市面上已有两款产品Adderall®和 Ritalin®，虽然被证明是安全有效，但是这两款产品面临着药物滥用的挑战，Vyvanse通过引入前药的设计策略，经过修饰之后，使其只有在被酶水解之后才能释放出有效成分——安非他明。
临床上证明，Vyvanse安全有效，可降低患者间的药代动力学变异率，降低食物PH值对药物的影响，也降低了滥用的风险。在一定程度上解决了社会所面临的药物滥用问题，此外，以上Vyvanse的优点并不是基于剂型的设计，这使得Vyvanse可以与食物或液体混合使用，方便儿科用药。
如今，Vyvanse在ADHD的品牌市场处于领导地位，然而，未来该领域会出现许多强有力的竞争者，比如KemPharm，该公司的利他灵前药(KP415/KP484)，或许可以继续并延续Vyvanse的成功。试验证明KP415每日服用一次对儿童和成人ADHD有效。而KP484具有长效释放的能力，相对于目前市售的ADHD产品，其作用时间更长，这使得有急性发病可能的成年ADHD患者受益匪浅。
KP415、KP484是否能够在关键的临床试验中证明其有效，尚不得而知，KemPharm预计在2018或2019年向FDA提出审查申请，而这个时间段对KemPharm极为有利，因为Vyvanse和其他几款ADHD药物的专利即将到期。
对于那些希望依靠特殊疗法或针对特殊病人实现资本化的公司企业，前药策略确实因其独特的化学，开发和市场属性而得到关注，尽管相应的技术门槛较高，但是其潜在的丰厚回报一直是极具吸引力的。
参考文章：
1. The Prodrug Opportunity: Making Good Drugs Better
2. The discovery of aspirin: A reappraisal
