目前研究表明，无义介导降解（NMD）消除了具有早熟终止密码子的转录物。虽然NMD诱导的功能丧失已经显示有助于特定癌症的发生，但其对肿瘤的全面功能尚未得到证明。
日前，来自英国牛津大学的研究人员开发了一种预测NMD的算法，并将其应用于“癌症基因组图谱”中报道的体细胞突变。他们确定了只要超过73K突变，就可能引发NMD，而肿瘤抑制基因（TSGs）中的NMD诱导突变与其基因表达的显着降低有关。该研究分析了高过敏肿瘤对染色质重塑和翻译基因依赖性的降低，其结果通过靶向诱导NMD，揭示肿瘤依赖性，以期带来更多治疗肿瘤的机会。
无义介导降解（NMD）是由生理细胞监视，系统降解异常的mRNA，从而提前终止密码子（PTC）。目前，已知约1/3的遗传疾病和癌症与PTC相关，PTC因为NMD导致表达受阻，使得受影响的基因功能丧失（LOF）。虽然NMD的规则已被报道，然而其对癌症的发生和发展的影响程度仍不清楚。在这项研究中，研究人员提供了TCGA突变的系统注释，指出该突变有可能诱导NMD，并发现在肿瘤中涉及DNA修复，染色质修饰和RNA稳定的基因在NMD时会全面富集。研究人员推测，这种富集起着许可作用。
以前的注释和NMS不允许的突变是否可能引起NMD明确识别？由于研究人员的分析使用由每个突变产生的PTC的精确预测，这使得大规模重新注释突变得以实现，结果显示只有三分之一的无义和移码突变可以引发NMD。有趣的是，一些帧内、错义突变被预测为NMD诱发突变，这表明潜在的PTC在这些类型的突变中可能被忽略。他们同时发现框内突变可导致核苷酸的近似PTC。类似地，发生在起始密码子中的错义突变可导致迟发密码子超出正常帧，导致移码，因此导致PTC。
此外，并非所有的NMD诱导突变都与基因表达的降低相关，但是NMD诱发的突变似乎有更高的频率来靶向特定基因。在“癌症不相关”基因中的NMD引发的突变会引起表达的适度减少，但在特定途径中，可能允许出现某些肿瘤表型，通过DNA修复、染色质重塑和RNA结合途径优先靶向NMD引发突变。为了将TCGA突变分类为NMD引发、NMD逃逸和其他，研究人员开发了基于这三个NMD规则的预测算法。迄今为止的分析表明，由于野生型等位基因的相关缺失，TSGs的NMD诱导突变与表达深度的丧失有关，相比之下，非TSG基因中的NMD诱导突变与表达的适度丧失相关，更与受影响基因的功能减退有关。虽然这种类型的单突变不太可能有重要的功能后果，但可以选择靶向几种特定途径的突变以促进肿瘤存活。有趣的是，他们发现与其他基因相比，TSG中相关的表达降低的程度更高。换句话说，NMD诱导突变与TSG表达的更显着的下降相关。
虽然用来预测NMD诱发突变的途径会对mRNA水平有显着影响，但其他潜在的重要因素可能被忽略，因为研究者对人类NMD机制的了解并不全面。除了NMD引发突变外，转录因子、表观遗传因子和非编码mRNA中发生的突变可能影响mRNA表达水平。Zhiyuan Hu等人在TCGA报告的所有突变中提供了NMD的综合注释，而该工作揭开了在肿瘤未识别的NMD介导的依赖关系上潜在的治疗机会。
参考资料：
A pan-cancer genome-wide analysis reveals tumour dependencies by induction of nonsense-mediated decay
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