▲扫码报名直播
9月4日，《新英格兰医学杂志》发表了一项关于灵北制药Lu
AG09222用于治疗偏头痛的临床2期研究数据，主要终点是在第1周至第4周期间，
Lu
AG09222
750mg组与安慰剂组相比，每月偏头痛天数与基线相比的平均变化。
文章披露数据显示，总体人群中基线每月偏头痛天数的平均值为16.7天，
Lu
AG09222
750mg组第1至4周的平均变化为减少6.2天，而安慰剂组为减少4.2天（差异为减少2.0天；95%CI：-3.8至-0.3；P=0.02）。
在这项涉及以往接受过2 至4 种预防性治疗但均未见效果的偏头痛成年患者试验中，750
mg剂量的
Lu
AG09222
在第1 至第4周内每月偏头痛天数相对于基线的变化大于安慰剂组。这也意味着
在偏头痛预防性药物的赛道上，Lu
AG09222对PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活多肽）信号的抑制代表了一种新的、可能有效的偏头痛预防机制
，对于CGRP靶向治疗药物治疗无应答，或因不良反应导致耐受性不佳的部分患者来说，在成为下一代治疗靶点的研发方向上基本稳了。
CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一，因其机理复杂、异质性高，虽该领域药物内在研发逻辑与现在精准疗法的理性新药发现体系不合拍，但近年来MNC围绕CNS领域的大额交易却层出不穷。
2023年，
艾伯维以87 亿美元收购神经科学公司Cerevel
，将治疗精神分裂症、帕金森病以及情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物收入囊中；
BMS更是斥资140 亿美元收购Karuna
，后者的核心产品KarXT有望成为50 年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物......
能够让MNC斥巨资频频出手的原因无非离不开庞大的患者群体以及药物的稀缺性。
偏头痛则作为CNS领域的细分赛道，2022年，
辉瑞以116亿美元收购了Biohaven，强势进军偏头痛领域
。通过本次收购，辉瑞一举获得了Biohaven多款降钙素基因相关肽（CGRP）项目，其中还包含FDA批准的全球首个可同时用于偏头痛急性发作治疗及预防性治疗的新药Rimegepant。
据数据显示，2022年全球偏头痛市场总价值为96亿美元，预计2027年将达到175亿美元，在抗CGRP药物推动偏头痛市场的增长下，到2027年，预防性偏头痛市场预计价值101亿美元。
虽目前关于偏头痛的确切发病机制尚未完全明确，但研究表明其可能涉及多种复杂的神经递质和神经肽信号通路，
特别是CGRP和PACAP
。其中，当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP会从三叉神经系统选择性释放，其与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，从而表现为剧烈疼痛。
因此作为肉毒杆菌毒素预防性治疗偏头痛的新一代替代品，抑制CGRP信号传导的单克隆抗体具有的脱靶效应有限、疗效高、半衰期长、提高治疗依从性和良好的耐受性等优势，使其在该领域愈发受到重视。
基于该机制以及在偏头痛领域的未来前景，仅2018年一年内就接连有3个CGRP抗体分子获批上市，分别来自诺华的erenumab，以及Teva和Lilly的fremanezumab和galcanezumab。
20亿美元纳入囊中的创新药
成为偏头痛下一个治疗新趋势
尽管CGRP是目前治疗偏头痛领域最火热的靶点，然而CGRP靶向治疗也逐渐有一些问题浮现。
最重要的一点则是在迄今为止的所有试验中，
约有40%的患者对CGRP靶向治疗没有反应
。这也恰好凸显出偏头痛生物学的复杂性和异质性，同时也为其他研发偏头痛预防性药物的药企提供了寻找替代疗法的新思考。
上文提到，偏头痛涉及多种复杂的神经递质和神经肽信号通路，除CGRP外，还有PACAP。
PACAP作为独立于CGRP的另一条通路，被认为可能与这些40%无响应的患者有关
。因此，了解PACAP的信号通路可能有助于对抗CGRP治疗无反应的患者识别新的治疗靶点。
在该靶点上，一直以来专注于CNS领域的灵北制药也早在5年前就开始了行动。
2019年，灵北制药宣布将以20亿美元收购开发预防偏头痛药物的Alder（溢价80%）
，将后者即将获FDA批准的主打产品CGRP抗体Eptinezumab以及另一个偏头痛药物PACAP抗体ALD1910一起纳入囊中。
从产品管线上来看，Eptinezumab是该机理唯一需要静脉滴注的药物，在获批前号称同类产品BIC，相比于安进/诺华和礼来的药物一个月一次的给药频率，Eptinezumab三个月一次的给药频率可以说是一项有利的竞争优势。但由于开发进度较慢，
Eptinezumab也相应的失去打入市场的先机
。
而另一项被认为价值有限的PACAP抗体ALD1910（
Lu
AG09222
）则逐渐在偏头痛领域大放异彩。
根据2023年更新的临床1期研究数据，
接受了Lu
AG09222 + PACAP38 注射的健康参与者中，Lu
AG09222 抑制了PACAP38诱导的头部血管扩张和心率增加，并减少了伴随的头痛
。表明Lu AG09222可能是针对偏头痛和其他PACAP介导疾病的潜在治疗方法。
在本次NEJM报道了的这项临床2期阶段、双盲、随机、安慰剂对照试验，研究对象为18至65岁的成年偏头痛患者，他们之前接受的2至4种预防性治疗均未获益。参与者以2:1:2的比例随机分配，接受单剂量基线输注750
mg Lu AG09222、100
mg Lu AG09222或安慰剂。
结果显示，
总体人群中基线每月偏头痛天数的平均值为16.7天，
Lu
AG09222
750mg组第1至4周的平均变化为减少6.2天，而安慰剂组为减少4.2天
（差异为减少2.0天；95%CI：-3.8至-0.3；P=0.02）。
图源：文献
/doi/full/10.1056/NEJMe2406401
安全性方面，在12周观察期内，Lu
AG09222 750 mg组比安慰剂组更常见的不良事件包括2019冠状病毒病（7%
vs 3%）、鼻咽炎（7%
vs 4%）和疲劳（5%
vs 1%）。
这些研究结果显示了PACAP作为偏头痛潜在治疗靶点的希望。要知道，目前也已有不少以PACAP为靶点的抗体类药物进入了临床研发阶段，包括礼来的LY3451838以及安进的AMG301。
但据了解，这两家MNC在开发偏头痛药物的进展上并不顺利。目前
礼来剔除了处在II期的LY3451838
，而
安进虽完成了II期研究，但结果显示较安慰剂并无显著获益
。在以PACAP为靶点的预防偏头痛药物赛道上，
灵北的Lu
AG09222可谓是跨过了两座大山，基本一家独大了
。
总而言之，近年来在神经科学、基因组学、干细胞技术和人工智能等领域技术的突破性发展之下，CNS疾病的研究和药物开发迎来了新的机遇。但由于
血脑屏障
的存在和CNS疾病的复杂性，药物开发仍面临诸多挑战。
基于此，浙江大学（临平）基础医学创新研究院
联合
bioSeedin柏思荟
将于
10
月15日（周二）
在杭州举办
“突破与创新：CNS研究与药物开发新前沿”
论坛。
本次论坛聚焦
“精神类与神经发作性疾病研究与药物开发”
和
“神经退行性疾病研究与药物开发”
两大方向，汇聚CNS领域的顶尖学者、药企研发人员和临床医生，共同探讨最新研究进展、创新药物开发策略，以及临床应用前景。通过促进学术界、产业界和医疗界的深入交流与合作，我们期望能够加速CNS疾病研究成果的转化，为患者带来更有效的诊疗方案。
（请注明姓名+公司
）
