泛-KRAS小分子降解剂

KRAS降解剂 VS 小分子KRAS抑制剂

如下表，对比KRAS 降解PROTAC 与小分子 KRAS 抑制剂，两种方法都能有效抑制 KRAS 下游信号通路，抑制KRAS 依赖性细胞系的细胞增殖，并且，其中 PROTACs 表现出更高的效力。

此外，与 KRAS 抑制剂相比，PROTAC 处理的细胞在治疗停止后，仍然表现出延长的MAPK 通路抑制，这是由于现有 KRAS 蛋白的降解。

KRAS 降解剂和泛 KRAS 小分子抑制剂 BI-2493在敏感性上又很大的重叠，但降解剂效力更高。这一优势突出了ACBI3 作为一种有前景的临床应用化合物的潜力。

与抑制剂相比，单个PROTAC （ACBI3）可以不可逆地降解多个靶标蛋白，从而实现更有效的途径失活。然而，它的双重结合机制也带来了一些挑战。例如，VHL E3 表达的缺失可能是一种潜在的额外耐药机制。

此外，双结合设计增加了PROTACs的 分子量和结构复杂性 ，这 妨碍了它们的溶解度、渗透性、和生物利用度 。因此，为了能够达到有效的细胞内浓度，需要更高的化合物剂量。

与口服 KRAS 抑制剂不同，ACBI3 需要 皮下或腹腔注射 ，这对患者依从性带来了挑战。

要克服这些限制并改善PROTAC 的药代动力学，策略主要包括：

降低分子量；

提供溶解度；

使用替代的 E3 连接酶来降解目标；

开发替代的递送策略，如 纳米颗粒、脂质体、抗体或适配体 等。

ACBI3 的进展

该PROTAC 目前尚未在患者中进行评估，需要进一步的体外、体内研究，将这种新化合物推进到1/2期临床试验。

这将包括超过报告的 14 天治疗期的体内疗效和耐药性，药代动力学/药效学（PK/PD）、和毒理学评估，以及良好的生产规范（GMP）生产和在研新药（IND）申请。

目前，已经有大致 30 多种化合物正在临床评估或批注用于治疗 KRAS 突变型癌症。大多数抑制剂是突变体特异性的，理论上，这些抑制剂比泛-KRAS 抑制剂毒性小，因为它们不一致KRAS野生型或其它同源NRAS、或HRAS。

泛-RAS(ON）抑制剂RMC-6236 在晚期二线转移性 PDAC 患者的2 期临床试验中，并显示出有潜力的活性和可控的毒性。

ACBI3 的开发极大地扩展了直接泛-KRAS抑制剂的范围，使其能够与突变型特异性方法进行创新组合，从而潜在地防止耐药性的出现。然而，目前尚不能确定哪种策略是最有效的，但可能需要根据癌症类型、组织来源、KRAS 突变、和下游效应物结合免疫治疗和其它组合的量身定制的方法来实现持久的反应。

目前各方努力，正在试图阐明和克服KRAS 抑制剂的原发性和获得性耐药的各种机制。