近日，中科院生物物理所刘光慧研究员课题组、北京大学汤富酬研究员课题组和中科院动物所曲静研究员课题组联合开展的研究，在实验室中获得了遗传增强的“超级”人类干细胞，不仅为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的解决途径，也进一步拓展了基因编辑技术的应用范围。
研究团队利用基因编辑改写了人类基因组遗传密码中的单个碱基，首次在实验室中获得了遗传增强的“超级”干细胞（GES细胞）。这种GES细胞能够对细胞衰老和致瘤性转化产生双重抵抗作用，为开展安全有效的干细胞治疗提供了可能的解决途径。研究团队于7月7日以“Genetic enhancement in cultured human adult stem cells conferred by a single nucleotide recoding”为题，在权威学术杂志Cell Research上发表。
研究团队通过筛选可以延缓干细胞衰老的小分子化合物，发现抗氧化转录因子NRF2的激动剂能延缓人类早衰症患者间充质干细胞的加速衰老，其研究结果均说明该遗传增强策略能够赋予人类干细胞及其分化衍生物更强的活性和自我保护能力。与此同时，研究人员还观察了GES细胞在经过体内移植之后是否也会具有更强的存活、整合和组织修复能力，其结果表明，将上述GES细胞移植入小鼠体内后能够表现出更强的存活和整合能力，并能够显著促进缺血损伤模型小鼠后肢血流的恢复，证明GES细胞在移植后能够表现出优于普通干细胞的再生修复能力。
遗传增强型人类间充质干细胞抵抗细胞衰老，在连续传代后仍可保持较低的衰老相关b-半乳糖苷酶活性及较长的端粒（上）；一系列NRF2下游抗氧化和细胞保护基因的表达在遗传增强型间充质干细胞中协同上调（中）；遗传增强型间充质干细胞具有对小鼠后肢缺血损伤更好的治疗作用（下）
研究人员也同时开展了针对遗传增强策略的安全性评价，发现尽管GES细胞具有更强的自我更新能力和体外传代寿命，但是在移植入免疫缺陷小鼠体内后并不会形成肿瘤。令人兴奋的是，GES细胞还表现出对癌基因诱导的细胞恶性转化的强抵抗作用。在诸多癌基因激活的情况下，GES细胞仍然保持着高度的基因组稳定性，移植入免疫缺陷小鼠体内后不会形成肿瘤。更有趣的是，经过遗传增强的人类胚胎干细胞在免疫缺陷小鼠体内仅能产生比对照胚胎干细胞小得多的畸胎瘤。该实验提示，即便GES细胞移植物中残留了少量未分化的多能干细胞，其在体内形成畸胎瘤的能力也已被大大削弱，这就进一步降低了利用遗传增强型干细胞进行细胞移植治疗的安全风险。
遗传增强型人类间充质干细胞对癌基因诱导的细胞恶性转化具有强抵抗作用（左）；遗传增强型人胚胎干细胞仅能形成相对较小的畸胎瘤（右）
综上所述，该研究首次利用基因编辑技术实现了人类干细胞的遗传增强，并从概念上证明了利用该策略获得优质安全细胞移植物的可行性。通过NRF2基因的单碱基置换可以赋予人类干细胞更强的抵御应激和衰老的能力，以及在体内更好的留存和再生修复功能，甚至对干细胞癌变的抵抗活性。该研究的意义不仅在于创造了一种优质安全的人类间充质干细胞，更重要的是为针对不同组织类型及疾病特性设计不同遗传增强方案的研究奠定了基础，使得规模和标准化制备优质安全的人类细胞移植材料成为可能。
