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MET 扩增继发耐药 NSCLC 患者，奥希替尼+赛沃替尼联合治疗实现近一年 PR

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-02-26 20:20

正文

数据显示，在亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者中 EGFR 是最常见的突变类型 ^[1] 。对于此类患者，以奥希替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 靶向治疗药物已经成为其标准治疗策略。但随着 EGFR-TKI 治疗时间的延长，部分患者仍不可避免的出现耐药问题。其中，MET扩增是重要的耐药机制之一。近年来，学界针对 MET 扩增晚期 NSCLC 精准治疗开展了诸多研究探索，其中 MET 抑制剂对于 MET 扩增 NSCLC 显示出良好的抗肿瘤活性。

本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例原发 EGFR突变 NSCLC 患者，出现继发MET扩增后奥希替尼联合赛沃替尼治疗，无进展生存期（PFS）已超 12 个月，且安全性良好。该病例由 邵阳市中心医院刘亚岚医师 提供，并邀请 邵阳市中心医院刘新福教授 点评，以期为临床实践提供参考。

病例介绍

基本信息

女性，72 岁。

主诉

2024 年 3 月 20 日，因「确诊左肺鳞癌 1 年 9 月余，咳嗽伴左侧胸背部疼痛半月」入院。

体格检查

T 36.5℃、P 78次/分、R 20次/分、BP 114/78mmHg、身高 156cm、体重 45kg；左肺呼吸音低，右肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。余未见明显异常。

现病史

2023 年 1 月下旬，患者无明显诱因出现左侧胸背疼痛不适，NRS 评分 3 分，活动后明显。2023 年 2 月 1 日，患者来我院门诊， 完善肺部+上腹部增强 CT 检查：1、左肺上叶占位灶，考虑周围型肺癌伴纵隔淋巴结转移，肿块大小约 63×49mm，较前进展 。2、右肺多发小结节，转移可能。遂于 2023 年 2 月 14 日入院。

实验室检查

肿瘤标志物：NSE 17.1ng/ml ↑、CEA 1.24 ng/ml、细胞角蛋白 19 片段 14.6 ng/ml↑。

影像学检查

患者肺部 CT：肿瘤最大径 63×49mm（图 1）。上腹部及脑部 CT 未见肿瘤病灶。

图 1 2023 年 2 月 27 日患者肺部 CT

经皮肺穿刺病理

结果示（2023-02-17）：（左肺穿刺活检）NSCLC，结合形态及免疫组化结果，考虑为非角化型腺样鳞癌。免疫组化结果：CK5/6(+)、P40(+)、CK7(+)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、Syn(-)、CgA(-)、EGFR(+)、Ki67(+70%)；基因检测（2023-03-02）：EGFR Exon-21 L858R 突变合并 MET 高水平扩增。

诊断

左肺恶性肿瘤（非角化型腺样鳞癌 cT3N2M1a IVA期；PD-L1 TPS 85%、EGFR Exon-21 L858R 突变合并 MET 高水平扩增）。

诊疗经过与疗效评估

▶ 一线治疗：

2022 年 6 月，患者因发现左肺占位于当地医院就诊，完善支气管镜病例结果显示：（左上叶上部）非角化型鳞癌，免疫组化结果：TTF-1(-)、NapsinA(-)、PD-L1(TPS<1%)、CK7(+)、CK5/6(+)、P40(+)；完善基因检测示：EGFR Exon-21 外显子 L858R 突变，建议内科综合治疗。由于患者携带有敏感基因突变，故 2022 年 6 月开始口服奥希替尼 80mg po qd 靶向治疗，定期在当地医院复查提示病情好转。

▶ 二线治疗：

2023 年 1 月下旬 ，患者无明显诱因出现左侧胸背疼痛不适，NRS 评分 3 分，活动后明显。影像学提示疾病进展，病理及基因检测发现患者并发高水平 MET 扩增。 家属拒绝放化疗，2023 年 3 月，患者开始口服奥希替尼+赛沃替尼靶向治疗。

2023 年 4 月 25 日，肺部 CT 提示： 肿瘤最大径 44×38mm，疗效评估 PR 。

图 2 2023 年 4 月 25 日患者肺部 CT

2024 年 1 月 8 日， 肺部 CT 提示：肿瘤形态不规则，较前明显缩小，疗效评估 PR。

图 3 2024 年 1 月 8 日患者肺部 CT

病例提供专家

刘亚岚医师：合力出击，奥希替尼联合赛沃替尼为 EGFR 突变继发MET 扩增 NSCLC 患者带来有效治疗选择

MET 基因位于人类第七号染色体长臂 7q21-31，其编码的 MET 蛋白属于酪氨酸激酶受体，与细胞增殖、细胞生长、细胞迁徙等相关 ^[2] 。MET 激酶抑制剂（MET-TKI）是一种强效、高选择性小分子 MET 抑制剂。目前，对于 EGFR-TKI 耐药继发 MET 扩增的患者，已有多项研究探索了 MET-TKI 联合奥希替尼对经奥希替尼治疗后出现 MET 基因扩增或MET 蛋白过表达患者的疗效和安全性。

TATTON 研究探讨了赛沃替尼联合奥希替尼对于继发 MET 扩增/过表达 NSCLC 患者的疗效，研究显示，一、二代 EGFR-TKI 耐药后，T790M 阴性的受试者接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗的 ORR 为 65%（95%CI 50%-78%），T790M 阳性受试者的 ORR 为 67%（95%CI 41%-87%）；对于第三代 EGFR-TKI 耐药后的患者，联合赛沃替尼治疗的 ORR 为 33%（95%CI 22%-46%） ^[3] 。从该研究数据可以看出，对于继发 MET 扩增，奥希替尼联合赛沃替尼可以取得良好疗效。

在该病例中，赛沃替尼联合奥希替尼的疗效再次得到了验证。患者 2022 年首诊 EGFR 21 L858R 突变 NSCLC，给予口服奥希替尼靶向治疗后，肿瘤得到有效控制。7 个月后 CT 检查提示疾病进展，同时发现转移可能。再行基因检测提示：EGFR 21 L858R 突变合并 MET 高水平扩增。确诊后， 患者开始口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗。 在随后的 11 个月中，患者复查 肺部 CT 肿瘤病灶进行性缩小，疗效评估实现持续 PR。 且服药期间未见明确不良反应，整体耐受性良好。双靶联合治疗为继发 MET 扩增耐药的 EGFR 突变 NSCLC 患者带来了近 1 年的长效肿瘤控制，且疗效获益仍在持续。

病例点评专家

刘新福教授：奥希替尼、赛沃替尼「双靶」方案，为继发 MET 扩增 NSCLC 患者保驾护航

尽管 TKI 药物治疗对于携带 EGFR 突变患者疗效显著，但靶向治疗耐药仍难以避免。MET 扩增是 EGFR-TKI 耐药的重要机制之一。研究表明，一代、二代 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增的比例约为 5%~22%，三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线治疗耐药后 MET 扩增的比例为7%~15%，二线耐药后该比例为 5%~50% ^[4] 。因此，出现 MET 扩增后患者的有效治疗策略，一直是学界研究的焦点。

既往研究显示，对于 MET 扩增引发的 EGFR-TKI 耐药患者，给予 MET-TKI 联合 EGFR-TKI 是有效的治疗策略 ^[5] 。目前，多款 MET-TKI 药物获批上市并改善了 MET 异常晚期 NSCLC 患者的生存获益，也推动了继发 MET 扩增靶向治疗进展患者的治疗格局变革。

2022 年世界肺癌大会（WCLC）上，Ⅱ 期、单臂研究——SAVANNAH 评估了奥希替尼联合赛沃替尼对经奥希替尼治疗后进展的 EGFR 突变且 MET 扩增局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效，初步结果显示，所有患者接受赛沃替尼+奥希替尼治疗的 ORR 为 32%，中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月，中位 PFS 为 5.3 个月；在符合高 MET 异常水平阈值（IHC 90+和/或FISH 10+）的患者中，ORR 为 49%，中位 DoR 为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.1 个月 ^[7] 。此外，2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的一项研究显示，在既往接受奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变、MET 扩增的晚期 NSCLC 患者中，与 MET-TKI 赛沃替尼联合安慰剂相比，奥希替尼联合赛沃替尼具有更高的临床活性 ^[8] 。这些研究进一步证实了双靶治疗 EGFR-TKI 耐药后 MET 扩增 NSCLC 的疗效。

TATTON、SAVANNAH 等相关临床研究数据的公布，证实了奥希替尼+赛沃替尼对于继发 MET 扩增/过表达 NSCLC 患者的有效性和可行性。结合该病例中，患者使用赛沃替尼联合奥希替尼治疗后长时间强效的肿瘤控制效果，再次验证了该治疗方案对继发 MET 扩增患者的疗效。目前，MET 扩增 NSCLC 患者治疗的多项临床研究及赛沃替尼用于伴 MET 扩增多癌种患者的疗效与安全性的相关探索已经开始。与此同时，对于该双靶治疗方案介入时机、用药周期及耐药后治疗等相关问题，仍需要进一步研究探索。

专家简介

刘新福教授

邵阳市中心医院

主任医师、博士、硕导
邵阳市中心医院肿瘤中心主任
湖南省老年医学会肿瘤分会副主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
湖南省健康管理学会免疫与靶向管理专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
湖南省抗癌协会精确放疗技术专业委员会常委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
湖南省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
湖南省医学会放射肿瘤学专业委员胸部肿瘤学委员
主持省科技厅、卫健委科研课题多项，近年在国内外杂志上发表SCI及核心期刊论文20余篇。

专家简介

刘亚岚医师

邵阳市中心医院

MET 扩增继发耐药 NSCLC 患者，奥希替尼+赛沃替尼联合治疗实现近一年 PR

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