尽管免疫疗法在治疗肝细胞癌（HCC）方面取得了成功，但HCC仍然是对健康的严重威胁。
2024年7月29日，华中科技大学夏丽敏唯一通讯在
Advanced Science
在线发表题为
“
SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression
”
的研究论文。
该研究揭示了一种关键的转录因子SOX12，它可以诱导肝肿瘤微环境的免疫抑制。
在HCC同源模型中过度表达SOX12会增加肿瘤内调节性T细胞（Treg）浸润，减少CD8+T细胞浸润，并加速HCC转移
。
肝细胞特异性SOX12敲除可
减弱DEN/CCl4诱导的HCC进展和转移，而肝细胞特异性SOX12敲入会加速这些影响。从机制上讲，SOX12转录激活C-C基序趋化因子配体22（CCL22）表达，以促进Treg的募集和抑制活性。此外，SOX12转录上调CD274表达以抑制CD8+T细胞浸润。CCL22或PD-L1的敲低都会抑制SOX12介导的HCC转移。通过抑制剂C-021阻断CCL22的受体CC趋化因子受体4（CCR4）或Treg特异性敲除CCR4可抑制SOX12介导的HCC转移。转化生长因子-β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4被确定为HCC细胞中SOX12过表达的关键上游信号。将C-021或TGFβR1抑制剂galunisertib与抗PD-L1结合可在两种HCC模型中表现出增强的抗肿瘤作用
。
总之，研究结果表明SOX12通过CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T轴促进HCC免疫抑制。阻断CCR4或TGFβR1可提高抗PD-L1在SOX12介导的HCC中的疗效。
肝细胞癌（HCC）是全球严重的健康负担
。长期以来，HCC的治疗选择很少，但免疫检查点阻断（ICB）近年来取得了重大突破。经典的免疫检查点如程序性死亡1（PD-1）主要在免疫细胞中表达，而其配体程序性死亡配体1（PD-L1）则经常在肿瘤细胞和其他细胞中表达。在肿瘤免疫微环境（TIME）中，免疫细胞通过配对的免疫检查点或其他信号与肿瘤细胞相互作用，形成异质性和免疫抑制生态系统，促进肿瘤进展和转移。
迄今为止，ICB的低反应率和免疫毒性严重阻碍了其在HCC患者中的应用，凸显了对HCC细胞如何与免疫细胞相互作用的完整理解的必要性。
调节性T细胞（Treg）是一类以表达CD25和叉头框p3（Foxp3）为特征的T细胞，通过负向调节免疫反应来维持免疫系统稳态。
由于其免疫抑制特性，Treg通常在抑制性TIME的形成中起着至关重要的作用。相关机制包括损害效应T细胞或分泌抑制性炎症因子（TGF-β1、IL-10和IL-35）。Tregs广泛浸润于各种肿瘤中，并通过多种机制促进其进展和转移。其中，CC趋化因子受体4（CCR4）及其配体C─C基序趋化因子配体22（CCL22）是负责募集Tregs、促进肿瘤免疫逃逸的主要趋化因子。CCR4在超过90%的人类Tregs中表达，CCL22在许多人类癌症中也过表达。一些研究强调了Tregs在HCC进展和转移中的重要性。
然而，Tregs在HCC中浸润的分子机制以及Tregs与HCC细胞之间的相互作用仍未完全了解。
HCC细胞中SOX12的过度表达促进Treg的浸润和HCC转移（图源自
Advanced Science
）
性别决定区Y（SRY）相关高迁移率族（HMG）盒（SOX）因子属于进化保守的转录因子家族，其特征是DNA结合HMG盒结构域。
SOX家族在涉及众多发育过程的细胞命运决定中至关重要。一旦失调，SOX蛋白就会充当介导肿瘤恶性进展的主要调节剂。作者之前证明，SOX家族C亚组成员SOX12在胃癌、结直肠癌和肝细胞癌中显着上调，并充当致癌基因以促进其进展和转移。然而，SOX12是否参与调节肝细胞癌的TIME仍不清楚。
因此，确定SOX12与肝细胞癌TIME之间的调控关系对于更好地理解免疫细胞-肝细胞癌细胞相互作用的复杂机制至关重要。
在这里，作者发现转化生长因子-β1（TGF-β1）通过Smad2/3/4通路上调肝癌细胞中的SOX12。
SOX12通过转录上调CCL22和CD274的表达，诱导Tregs和效应T细胞之间的不平衡，从而促进HCC的进展和转移。
抗PD-L1和CCR4抑制剂或TGFβR1抑制剂的联合治疗可抑制SOX12介导的HCC进展和转移。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310304
