CJCP | I期药物临床试验标准操作规程的制定和管理

金玉其质

妙药良研

4051字 | 6分钟阅读

药物临床试验是验证药物在人体内安全性和有效性的方法，也是整个新药研发过程中耗资最大、时间投入最多的环节。2015年7月，《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》发布以来，临床研究领域发生了一系列的变革，国家大力度从源头上保障药品安全、有效，这对临床试验的质量提出了更严格的要求。要保证临床试验数据真实、可靠，一套内容齐全、行之有效的标准操作规程(SOP)对于每一个研究中心都必不可少。在国家食品药品监督管理总局2016年12月发布的《药物临床试验质量管理规范 》(修订稿)附则中，SOP的定义为达到均一性完成临床试验中的一个特定工作职责，制定该项特定工作统一的、详细的、标准的操作步骤。落实SOP是切实贯彻药物临床试验质量管理规范(GCP)的一个重要环节。本文基于北京大学第一医院I期临床试验研究室具体工作经验，对SOP的制定、修订及管理工作进行研究与探讨。

1.SOP制定的目的

SOP制定的目的不仅仅是为了满足机构资格认定或者研究室核查、稽查的需要，更重要的是为了回答实验室内与常规试验有关的 各种工作程序、技术方法、仪器操作及业务管理“怎么做” 的问题。

SOP制定的目的直接影响了SOP内容及执行的效果。SOP是研究室临床研究常规工作必须遵循的技术文件，是研究机构主要的技术资料，旨在确保试验结果的完整性、可靠性和可重复性。这就要求制定出来的SOP必须符合法规要求且切实可行。工作人员学习完SOP后，知道如何操作，不同的工作人员按照相同的SOP操作后可以获得相同的结果，其他稽查、核查人员看到SOP后，可以知道数据是如何产生的。

2.SOP制定的原则

SOP的制定并不是越易于操作越好，必须要符合几个原则：

首先，制定的 SOP必须符合当时当地的法规要求 ，不可比法律法规要求的更松。

药物临床试验有关的法律法规主要有 《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》及与临床试验相关的指导原则 ，要随时关注这些法律法规的更新，并对自己研究室的SOP进行更新以满足法律法规的要求。

其次，制定的SOP必须符合本研究室的实际情况，可操作性强。

在本研究室，每个SOP都由最熟悉这个岗位的相关工作人员起草。起草时，要求 以简明准确的语言 ，对该 操作程序进行描述 ，允许 参考相关的参考文 献，手册或仪器的说明书 ，但不能完全照搬，要结合自己研究室的具体情况进行适当修改以确保SOP在试验过程中的可操作性。 “做你所写的，记录你所做的” ，就是SOP制定最基本的要求。

因此，本研究室大部分SOP的后面，都有进行该项操作所需要的附表，所有人员在进行同样操作时，都需要用统一的表格进行记录，以保证研究室文件的统一性。

3.SOP的内容

《药物I期临床试验管理指导原则(试行)》中规定“ I期试验研究室应制订相应的管理制度和标准操作规程(SOP)，并及时更新和完善 ”。 I期试验的SOP至少包括以下几大类：试验设计、试验实施过程、试验用药品管理、不良事件处置、数据管理、试验总结报告、文档管理、质量控制等 。就本单位I期临床试验研究室而言， 管理类文件共包括I期临床试验研究室病房管理制度、相关SOP、工作人员职责、防范和处理受试者损害及突发事件的应急预案、质量管理、设计规范。

那么到底哪些内容需要被编写进SOP内进行规范呢?SOP和管理制度有什么区别?工作中经常碰到这样的疑问。事实上不管是管理制度还是SOP，都是对临床研究过程中行为的规范。设想一下， 一个临床试验过程中，需要对哪些环节进行管理，那么哪些环节就需要有相应的SOP。 一个完整的临床试验过程，作为研究者无外乎就是对受试者的管理、对试验药品的管理、对生物样本的管理、对研究资料的管理、对研究物资的管理及对研究过程中使用的仪器设备的管理 。那么对于每一个环节你是如何管理的，总的要求就是管理制度， 为了符合管理制度的要求，都需要进行哪些工序，每一工序的具体步骤是什么，都需要填写哪些表格，记录哪些内容，就是SOP的内容 。具体由谁来负责这个环节，这个负责的人有哪些要求，这就是工作人员的职责。对每一环节研究室通过哪些措施，通过对哪些项目的检查使其符合要求，又是质量管理的内容。每一环节过程中涉及到的临床试验资料如知情同意书、原始记录、病例报告表都需要涵盖哪些基本内容，有什么样的统一模版，这又是设计规范的内容。 临床试验过程中哪些环节可能发生突发事件，能发生哪些突发事件、如何应对，这就是应急预案的内容。可以看出，不管是管理制度还是SOP，或是质量管理、应急预案等都是与整个临床试验的过程密切相关的。

国家食品药品监督管理总局2015年11月发布的《药物临床试验数据现场核查要点》中，对SOP的编写过程中的问题给了很好的提示。核查要点中要求的内容，就是现场核查中重点检查的内容，是研究中心必须要提供的资料，因此也是临床试验过程中必须要记录的内容。比如 对受试者的管理，首先研究中心需要有对受试者管理的管理制度。这个管理制度要从总体上涵盖整个研究过程中从受试者筛选，入选到受试者入住研究中心一直到受试者出院，都需要对受试者进行什么样的管理 。而每个具体的环节，比如 筛选和入选 ，核查要点明确规定，要 保证受试者筛选/入组相关数据链的完整性 ，包括以下几方面的要求： 总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致；方案执行的入选、排除标准符合技术规范；受试者鉴认代码表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息；对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录; 受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验 。参考这个要求，就可以制定受试者筛选和入选过程的SOP了，受试者来到研究中心，参与筛选过程，首先需要签署知情同意书，那么就应该制定 受试者签署知情同意的SOP，规定给受试者多长时间的阅读时间，由谁来讲解知情同意书，签字有些什么要求等具体内容；知情同意签完后，受试者开始进入筛选程序，就需要受试者筛选、入选的SOP，规定受试者筛选过程每个操作由谁进行，如何进行，如核实受试者的身份信息，填写筛选入选表，鉴认代码表等表格，判断受试者是否可以入组等具体操作 。在筛选过程中，还会涉及到一些具体的操作，每一操作如何进行，也需要由熟悉这一工作程序的工作人员单独设立相应的SOP，如 受试者问诊的SOP；测量身高、体重的SOP；生命体征测量的SOP；心电图操作的SOP；化验单判断的SOP等内容 。再比如对于试验药品的管理，核查要点要求要有 试验用药品的来源和药检具有合法性；接收、保存、发放、使用和回收有原始记录，各环节数量一致；运输和储存过程中的温度均符合要求；批号与药检报告、总结报告等资料一致 。针对这个要求，需要制定试验药物管理的标准，规定整个试验过程中，试验药物的接受、保存、发放、使用和回收都需要符合哪些要求，而针对每个环节如何操作，需要编订具体的SOP，如 试验药品接受的SOP，规定接收过程由谁操作，接收药物时都需要核对并记录哪些信息，如药品数量、规格、批号、有效期、药检报告、温湿度记录等；试验药物保存的SOP，规定不同储存条件的试验药物都需要保存在哪里，填写哪些表格，多长时间进行一次有效期检查等；试验药物发放及使用的SOP，需要规定试验药物如何申领，如何出库，如何发放给受试者，这些过程中需要做什么记录，填哪些表格等；而试验药物回收的SOP，则需要规定试验结束后，试验药物如何回收，如何留样，不能回收的情况下如何销毁，及这个过程需要填写的记录及表格 。

4.SOP的管理

《药物I期临床试验管理指导原则(试行)》中对管理制度和SOP的制订、审核和批准、实施及修订与废止都有相应的要求。 规定I期病房应制定管理制度和SOP，保证所有管理制度与SOP有统一格式和编码，内容符合相关的法律法规，管理制度与SOP均应标明现行版本号码及生效日期，并及时更新。管理制度与SOP起草后，应对SOP草稿进行审阅和讨论，保证文件简练、易懂、完整和清晰，具有逻辑性和可行性，与已生效的其他文件具有兼容性 。审核后确定的文件，应规定生效日期，并由研究室负责人签署批准。管理制度与SOP生效后应立即执行，所有工作人员必须接受管理制度与相关SOP的培训，更新管理制度与SOP时，需进行针对性的培训。根据需要对管理制度和SOP进行定期和不定期修订与废止。将相关信息记录在案，并及时更新版本和版本序列号。 需撤销的管理制度与SOP需归档保管并有“作废”标记 。保证现行所用的管理制度与SOP为最新版本，并保留最新版本的管理制度与SOP清单。以上关于SOP制订、审核和批准、实施以及修订与废止的基本要求，是每个研究中心在制定SOP时必须首先具备的内容，称之为“SOP的SOP”。

SOP的管理是一个动态的不断完善的过程，按照本研究室的经验， 以下情况下都需要对SOP进行重新修订，当最新的法律法规、技术标准、指导原则生效，与现行的SOP不符时、研究室引进新的仪器设备或有技术更新时、研究操作过程有重大变更时、在SOP的执行过程中发现问题时以及在现场核查或稽查过程中专家提出修订建议时 。每次修订，都需要根据本研究室SOP编号的规则对新的SOP进行编号，同时在修订记录上注明本次修订的原因及修订的内容，修订后的新的SOP需经研究室的质控负责人进行审核，并由研究室负责人批准方可生效，同时旧的SOP作废归档。新生效的SOP需及时对相关人员进行培训，保证新生效的SOP能够得到有效执行。

SOP的制定与管理是一个系统的动态过程，需要在实践过程中不断的更新与完善。特别是近几年，国家对药物临床试验的质量提出了更高的要求，药物临床试验领域的法规和指导原则也在不时地更新， 作为研究者，需要时刻关注这些政策制度的变化适时更新自己研究室的SOP ，做到与时俱进以满足新形势下药物临床试验核查的质量要求。

作者：盛晓燕，许俊羽，梁雁， 赵侠，崔一民(北京大学第一医院药剂科)