FDA：抗肿瘤药物的临床研究终点是什么？

HPC药闻药事 · 公众号 · · 2017-07-18 16:50

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简单讲，患者经过治疗最想得到什么，这就是临床研究终点。换位思考，一个肿瘤患者经过治疗后最希望得到什么？大概是：可以好好的活着！

“好好的”就是Feel（感受），感受通常是个偏主观的东西，一般不会放在首要终点中，往往作为探索性终点。“活着”嘛就是SURVIVAL，生存。因此，可以说所有的抗肿瘤药物的临床研究都应该直接或间接以生存期（OS）作为首要终点。当然，直接以OS为首要终点的研究并不多。

1. 总生存期（Overall Survival, OS）

OS的定义是从患者随机开始，直到死亡的时间。OS既可以反应治疗的疗效又可以体现安全性，是临床研究的金标准，且OS的数据最容易拿到，因此在抗肿瘤药物的临床研究中广泛应用。比如下面两个，随访20个月左右便有亮闪闪的阳性结果出来。

但也有做的很辛苦的，随访数年才会有结果，比如下面这个Midostaurin（详见ASH 白血病）。恐怕要苦等8-10年才能分析。

尽管OS是最佳的抗肿瘤药物临床研究的首要终点，但并不适合所有肿瘤。我认为在选择OS为终点时要考虑以下情况：

OS是event-driven终点，因此随访时间的长短完全取决于events（OS的event是死亡）发生的时间。一个预计中位生存期达10-20年的肿瘤无论如何也不好以OS为终点的。
以OS为终点的研究不允许交叉治疗，所以对照组的选择就要讲究了。最起码要选择标准治疗或者最“好”治疗方案，否则无论如何也不伦理。
随机、大样本和较长的随访时间是OS为终点研究的标配，这要没实力还不定能做起来。

如果以注册为目的，与监管部门的沟通是非常必要的。这句话适合下面所有的研究终点！

2. 无进展生存（PFS）或至进展时间（TTP）

PFS定义为从随机到患者出现疾病进展或死亡的时间（这里进展或死亡就是events）。TTP定义为从随机到进展的时间，与PFS的区别在于死亡不是event，因而TTP可以更好的反应药物的直接抗肿瘤效应，但也忽视了潜在安全性导致的死亡。

相比OS，PFS/TTP需要的样本量相对较小（发生进展+死亡的患者总比单纯死亡的患者多），随访时间较短（同理如上），可以允许交叉（发生疾病进展时可以交叉到活性药物组，而不会影响PFS的计算，因为event已经发生），并且评价标准较为客观。

对于PFS和TTP：

在某些特定疾病中应该定义PFS/TTP的价值。比如多发性骨髓瘤，无进展可以给患者带来更多的新的治疗的机会比如自体干细胞移植，也可以提高生存质量，可以显示药物治疗的效应。
去说明OS并不适合该研究，如果有PFS与OS的相关性的大样本回顾性研究则更PERFECT，能说明PFS/TTP就是OS的最佳替代终点。

3. 客观反应率（ORR）

ORR定义为达到既定标准肿瘤缩小的患者比例。ORR的最大特点是可以用于单臂研究，这是因为ORR只是反映药物对肿瘤的直接效应（就像挨了一拳问问疼不疼，而不是心理有没有受伤或者有没有内伤，不用考虑个体心理承受能力的差别所以单臂就可以了）。相比OS，ORR需要的样本量可以更少且随访时间更短。

达沙替尼治疗伊马替尼耐药/不耐受的CML研究CA180-034是最佳例子，研究分四组共560例患者，其实这是“单臂”研究（四组只是去寻找最佳给药方案，而不是去证明哪个药物更好），终点是MCyR（另一种形式ORR）。

另外一个是Ceritinib，治疗克唑替尼治疗失败的ALK阳性的非小细胞肺癌，FDA基于163例的ORR结果就加速批准其上市。大家想想，如果没有克唑替尼被证明在ALK阳性的NSCLC中的稳定的有效性和安全性，Ceritinib会被如此快的批准吗？（抑制ALK在治疗NSCLC中是有效的，这是Ceritinib被批准的前提条件）。

因此，以ORR为终点的临床研究：

没有标准治疗但有很高的医学需求（如伊马替尼耐药后的CML），有同样机制的成功先例（如BCR-ABL之于达沙替尼，ALK之于Ceritinib）；
ORR/CR/MRD需要被证明是合理的替代终点；

最后，有个问题是ORR在不同瘤种中的价值区别会不会对ORR为终点的研究有何影响，我不知道，欢迎提出交流。

参考文献来源：http://www.fda.gov/cber/guidelines.html

转载自：英勇向前公众号