范云教授：NSCLC的免疫治疗：我们走到了哪里？

浙江省肿瘤医院 范云教授

免疫检查点抑制剂正在快速地改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，特别是PD-1/PD-L1单抗。短短18个月，已经有3个PD-1/PD-L1单抗（Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab）进入了晚期NSCLC的二线治疗。既然PD-1/PD-L1单抗在晚期二线中有较佳表现。是否能将这些药物应用于晚期一线或者更早期的患者？囿于这些药物在非选择人群的缓解率约在20%左右，目前主要的策略是通过筛选治疗人群或者是联合其他药物从而达到提高疗效及扩大治疗适应症之目的。现阶段成功的大型随机对照研究主要有三项。Keynote-024的研究数据告诉我们，在PD-L1≥50%的人群，pembrolizumab的一线单药治疗明显优于标准的含铂两药化疗；与此相对比的是CheckMate026研究，在PD-L1≥5的人群，Nivolumab单药与标准化疗相比未能获得阳性结果；所以，在晚期NSCLC的一线治疗中，首先得到认可的是PD-L1高表达的人群。针对晚期非选择人群的一项II期随机对照研究（Keynote-021G研究）， 通过将pembrolizumab与培美曲赛/卡铂联合达到了增效的目的；最近更新的数据显示联合治疗组的PFS达到了19个月。该治疗方案已得到FDA批准用于晚期NSCLC的一线治疗。目前在研的众多与PD-1/PD-L单抗相关的大型III期随机对照研究主要集中在这一领域，各种模式的联合治疗在晚期一线中开展。然而，最近公布的MYSTIC 研究给这股“淘金热”降了一点温。这项大型III期随机对照研究比较durvalumab单药或durvalumab联合tremelimumab与标准含铂化疗方案一线治疗转移性NSCLC（IV期），结果显示，在PD-L1表达≥25%的人群中，durvalumab联合tremelimumab与化疗相比，未能达到主要研究终点（PFS获益）。是否PD-L1表达≥25%的门槛设得太低，还是IO-IO的联合在NSCLC中的疗效有待验证，值得进一步分析。

可喜的是，刚刚在今年ESMO会议上公布的PACIFIC研究，针对III期不可切除的NSCLC患者, 在同步放化疗之后应用Durvalumab治疗，与安慰剂治疗相比，患者的PFS延长了11个月。这一研究预示着PD-1/PD-L1抑制剂成功地迈进了局部晚期NSCLC的领地。

PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC的治疗之路上快速前进，但仍有许多问题悬而未决。首当其冲的是预测疗效的生物标记物，通过检测PD-L1的表达虽然能够富集一些有效患者，但其本身的异质性、动态变化、检测试剂等等问题导致了它的应用存在局限性。突变负荷是现阶段研究较多的另一种生物标记物，在液态活检方面亦进行了初步探索，有不错的应用前景。另外引入关注的问题有最佳的联合治疗模式及如何更好地将PD-1/PD-L1单抗整合到相对早期的NSCLC的治疗策略之中。NSCLC的免疫治疗之路已走到关键的十字路口。