既往的动物实验中，发育期大脑暴露于麻醉剂（如吸入性麻醉药、丙泊酚、一氧化氮、氯胺酮及苯二氮卓类镇静药）可导致剂量依赖性的神经细胞凋亡和退变，并导致成年后长期认知功能障碍。尽管存在异质性，目前的动物实验仍提示麻醉药暴露与认知功能障碍呈现剂量-反应关系，即更高的剂量，更长的暴露时间，更多的药物种类，可导致更严重的器质性病变和更严重的认知功能障碍。
与已发表的大量动物实验相比，关于麻醉药对儿童认知功能的临床研究相对较少。目前已发表的临床研究中，有几项发现接受手术和麻醉可能导致神经发育障碍的风险增加，但这些研究很少探索剂量反应关系。有两项临床试验探讨了麻醉暴露时间与学习障碍及学习成绩的关系，两者均发现麻醉暴露时间越长，神经发育障碍的风险增加。但这两项研究均未使用神经心理学测试作为判断标准，神经心理学测试可能比神经发育测量方法更敏感。
研究者前期发现手术与麻醉可导致儿童长期语言发育和认知功能障碍。在本研究中，研究者使用同一队列，探索三岁前婴幼儿时期吸入性麻醉药暴露时间与十岁时青少年时期神经心理学测试得分间的关系。
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该研究的数据来源于1989年至1992年出生于西澳大利亚珀斯的2868名儿童。该研究详尽收集了父母的具体情况和医疗情况。出生后，在他们1岁、2岁、3岁、5岁、8岁、10岁、13岁、17岁、20岁和22岁进行随访。在10岁时进行全面系统的神经心理学测试。在随访期间，父母填写疾病及医疗相关问卷。
该研究将这些儿童中5岁前有有手术史或入院史的儿童纳入数据库。这些儿童的医疗记录从澳大利亚玛格丽特公主儿童医院及珀斯附近的医院收集。从记录中提取的数据存储在由哥伦比亚大学数据协调中心维护的数据库中。
根据麻醉记录或父母报告，在3岁前接受麻醉暴露的儿童被收录入暴露组。所有手术和麻醉的发生在1989至1995年之间。在3岁前父母未报告并且无麻醉记录的儿童被收录入非暴露组。虽然尚不清楚麻醉药物容易影响大脑发育的确切年龄，但目前临床研究大多都选择3岁前作为易损年龄，因为该时期是大脑各区域（包括额叶皮层）形成突触的高峰时间。在暴露组儿童的麻醉记录中，详细量化记录了吸入麻醉药的暴露时间。对多次暴露于吸入麻醉药的儿童，将各次暴露于吸入麻醉药的时间相加，以计算三岁前暴露于吸入麻醉药的总时间。对于父母报告麻醉暴露而无法找到相关医疗记录的，归类于没有麻醉记录的暴露。
这项研究的结果包括暴露儿童与非暴露儿童的神经心理学测试。所有评估由接受培训的研究人员在儿童10岁时进行测试。语言能力由CELF测试进行评估，该测试包括语言接受能力（CELF-R）或语言理解能力，语言表现能力（CELF-E）或口语能力，及总体语言能力（CELF-T）。认知功能通过CPM测试评估，该测试是对非语言的智力测试，特别侧重于抽象推理。
该研究使用约翰霍普金斯大学ACG病例混合系统对合并症进行定量，该系统可预测过去和将来就诊情况和医疗费用。所有随访者10岁前均使用ICD-9代码评估医疗使用情况和资源利用率（RUB）得分。ICD-9编码中的精神疾病、行为异常及神经发育障碍被排除在RUB得分中，因为这些疾病与所关注的结果直接相关。RUB得分包括：0分无诊断；1分健康；2分低度；3分中度；4分高度；5分极高度。无诊断和无随访的儿童被合并在低度医疗利用组中，高度及极高度医疗利用组也进行合并。
根据暴露于吸入性麻醉药的时间，将具有麻醉记录和神经心理学测试结果的儿童分为四类。该研究评估麻醉持续时间与测量结果之间的非线性关系。
该研究按暴露时间进行四分类，并包括未暴露组和无麻醉记录组。线性回归分析用于计算未暴露组与各组间神经心理学得分差异及95%可信区间。在使用ACG系统测量合并症时，使用多元线性回归调整患者特征和临床差异，包括性别、种族、出生体重（<2500g）、母校水平和收入。具体数据分析流程如下图所示。
该研究共包括了2868名儿童，其中有1076名儿童在5岁前有手术史或入院史。对这些儿童的医疗和麻醉记录进行评估，3岁前有麻醉记录的进入数据库。共确定了348例使用麻醉药的记录，这些记录中有337例在澳大利亚玛格丽特公主儿童医院进行，11例在其它医疗机构进行。这些医疗记录涉及234名儿童。这些儿童中，有184例有父母报告及麻醉记录，有50名儿童有麻醉记录但无父母报告。
除了有麻醉记录的儿童外，有137名儿童有父母报告但未找到麻醉记录。这些儿童被归类为有暴露而无麻醉记录的儿童。
有麻醉记录的儿童中，共有148名查到CELF及CPM得分。根据吸入性麻醉药的暴露时间，将这些儿童分为四组：第一组≤25分钟（n=36）；25分钟60分钟（n=31）。各组平均暴露时间为19分钟、32分钟、50分钟和160分钟。共有96名有麻醉暴露无麻醉记录的儿童接受了神经心理学测试。
与未暴露儿童相比，暴露组男孩比例更高。第四组儿童低出生体重比例更高，且第三第四组儿童医疗资源使用率更高。第一组儿童均仅接受一次麻醉暴露，而第二组儿童中有3名（7%）接受两次麻醉暴露。第三组中有2名（5.3%）儿童接受麻醉暴露，第四组中有16名（51.6%）儿童接受两次及以上的麻醉暴露，这些儿童麻醉暴露的次数从2次到23次不等。
评估了各组的神经心理学测试发现，麻醉暴露时间越长，平均得分和中位数得分更低。对未暴露组与各组间的得分进行线性回归分析。在调整了各组的患者特征与合并症后，第一组与第二组儿童CELF-T测试得分与未暴露组相似。第三组和第四组的平均CELF-T得分比未暴露组低6分。CELF-E测试结果也相似；第一、第二组得分与未暴露组无统计学差异，而第三、第四组得分显著低于未暴露组。在调整协变量后，未暴露组与各组间CELF-R与CPM得分无显著差异。
在校正协变量后，有麻醉暴露无麻醉记录组的CELF-R、CELF-E、CELF-T和CPM得分显著低于未暴露组。
在148名暴露于吸入性麻醉药的儿童中，99.3%暴露于笑气，91.2%暴露于氟烷，15.5%暴露于异氟烷，12.8%暴露于安氟烷。尽管大部分儿童都暴露于笑气和氟烷，第三组和第四组儿童暴露于异氟烷和安氟烷的概率更大。除了吸入性麻醉药，这些儿童还使用了其他麻醉药，包括35.8%的儿童使用了硫喷妥钠，9.5%使用了丙泊酚，15.5%使用了苯二氮卓类药物，53.5%使用了哌替啶，11.5%使用了吗啡，6.8%使用了芬太尼。
第一组和第二组儿童接受的大部分是耳鼻喉科手术和其他小手术，包括鼓膜切开术和扁桃体切除术。这些儿童的语言和认知功能得分与未暴露组相似。第三组和第四组儿童接受手术的种类与合并症更复杂。父母报告无麻醉记录的儿童接受的手术种类也包含各类手术。
本研究结果表明当前仍然无法确定吸入麻醉药的暴露时间与儿童远期语言及认知功能发育是否呈剂量反应关系；也无法确定因复杂的合并症而接受长时间手术麻醉儿童是否由于长时间麻醉暴露导致较低的语言测试得分。尽管如此，本研究证实了短时间麻醉药物的暴露（<35分钟）对儿童语言和认知功能发育是安全的。未来的临床研究重点将对更长时间麻醉暴露儿童的神经发育进行探索。
原始文献：
Ing, C., et al. (2017).Duration of general anaesthetic exposure in early childhood and long-term language and cognitive ability.Br J Anaesth 119(3): 532-540.
编 译：刘施雯
排 版：赵萌萌
校 审：仓 静 缪长虹
