多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，是血液系统常见恶性肿瘤之一
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，中国每年新增新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者约2万人，发病年龄中位数约60岁以上
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，据报道中国MM患者普遍存在细胞遗传学异常，总发生率超过40%
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，明显高于欧美国家。这些具有高危因素的MM患者一方面对现有治疗方案反应不佳预后不良，同时面临治疗选择受限的困境，许多老年患者体弱合并多种基础疾病，受年龄、体能状态、脏器功能等因素限制难以耐受现有治疗的不良反应尤其很多不适合进行自体干细胞移植 (ASCT)，其治疗选择更加有限，一旦疾病进展为难治复发状态，高龄、体弱及细胞遗传学高危等多重不良预后因素叠加，现有的挽救治疗方案选择有限，疗效往往愈加恶化，预后极差。因此，NDMM患者尤其是高危不适合移植的老年患者，选择有效的一线治疗，是目前迫切需要解决的临床困境，亟需创新疗法来补充现有治疗手段的不足。而以伊基奥仑赛为代表的新一代细胞免疫治疗有望填补这一空白，或成为高危NDMM新的突破口。在高危人群占比69.5%的FUMANBA-1研究中，伊基奥仑赛的ORR达到96.1%，并在中国已获批用于治疗三线以上的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。本次EHA会议首次口头报道伊基奥仑赛用于高危初诊不适合移植MM的FUMANBA-2研究的有效性和安全性数据。
FUMANBA-2是一项多中心、开放、单臂、Ⅰ期研究，该研究旨在评估伊基奥仑赛治疗NDMM不适合移植患者的有效性和安全性。这些患者具有100%的高危特征（mSMART 3.0定义：RISS分期III期、双打击或三打击）。患者将接受4个周期的诱导治疗包括VRd方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）、VCD方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)、PAD方案（硼替佐米、阿霉素、地塞米松），在第三个周期诱导治疗后，评估不适合ASCT的患者进行了T细胞收集并制备伊基奥仑赛，经过清淋预处理后，患者接受了1.0 x 10
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CAR-T细胞/kg剂量的伊基奥仑赛单次输注。主要疗效终点是微小残留病（MRD）阴性患者的比例和无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、安全性、药代动力学和药效学。
截至2024年1月25日，16名患者接受了伊基奥仑赛治疗，中位年龄58.5岁(51-69)，中位随访时间为13.1个月（7.9-24.3）。100％的患者具有高危细胞遗传学，其中62.5%（10/16）为双打击，12.5%（2/16）为三打击。25%（4/16）具有髓外病变。37.5%（6/16）的患者为R-ISS分期III期，6.3%（1/16）为R-ISS III期合并双打击，6.3%（1/16）为R-ISS III期合并三打击。
伊基奥仑赛回输后中位随访时间7.46个月（2.8-18.1），中位PFS尚未达到，12个月PFS率为84.4% （95%CI: 49.31-96.00），100%受试者均达到MRD阴性，其中71.4% （95%CI: 25.8-92.0）受试者持续维持MRD阴性超过12个月。观察到100%的客观缓解率（ORR），其中93.8%（15/16）达到严格意义的完全缓解（sCR）。
68.8%（11/16）的患者中发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有发生3级及以上的CRS，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或神经毒性发生。最常见的3级及以上药物相关不良事件为血细胞计数减少，3级及以上感染性疾病不良事件发生率为25.0%（4/16）。
伊基奥仑赛在输注后外周血的CAR拷贝数中位达峰时间为回输后第10天（7-21），中位峰值水平为79681.299拷贝数/μg gDNA。81.25%(13/16)患者在细胞回输后1个月内游离B细胞成熟抗原（sBCMA）达到清除。观察到炎症性细胞因子IL-6、CRP和铁蛋白的中位峰值分别为64.28 pg/mL（9.12-3017.83）、49.30 mg/L（3.66-117.30）和553.35 ng/mL（68.10-2349.00）；IL-6、CRP的中位达峰时间分别为第7天和第10天，血清铁蛋白水平相对回输前无显著变化。
伊基奥仑赛的FUMANBA-2展示了新型全人源BCMA CAR-T疗法在高危不适合移植的初诊多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性，这是国际上首次报道CAR-T疗法在这一特定人群中的一线治疗应用。这项研究让我们看到了细胞免疫治疗在MM领域的应用潜力。对于初诊不适合移植的NDMM，一线治疗应用CAR-T疗法与传统化疗和新药治疗相比，有望进一步提高缓解率，延长生存改善患者预后，尤其对于高危细胞遗传学异常、伴高肿瘤负荷等预后不良因素可能提供新的有效选择。对于老年、身体状况差等不适合进行造血干细胞移植的患者，CAR-T疗法可能在一定程度上弥补移植治疗的空白。一次性治疗的方式相对于持续的化疗或多次移植，为患者提供了更好的生活质量和治疗便利性，尽管CAR-T治疗也有CRS和神经毒性等风险，但在许多研究中这些副作用是可控的，并且随着治疗经验和管理策略的完善，其安全性逐渐提高。将CAR-T疗法提前到一线，为患者提供了更多样化且具有前景的治疗选择。但同时也应看到，初诊MM患者中应用CAR-T疗法目前尚缺乏大规模、长期随访的研究数据，其远期疗效和生存获益还需进一步验证，最佳给药时机、方案、疗程等还有待进一步探索和优化。
总之，伊基奥仑赛的FUMANBA-2研究在初诊不适合移植的多发性骨髓瘤患者中展示出重要的治疗潜力，未来随着研究证据的积累, 随着CAR-T技术的进步，期待未来CAR-T疗法惠及更多患者。
邱录贵 教授
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中国医学科学院血液病医院，淋巴瘤诊疗中心主任，主任医师，博士生导师
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国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
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中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员
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中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会（筹）主任委员、淋巴瘤专家委员会副主任委员
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完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
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发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项。
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获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项
陈丽娟 教授
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江苏省人民医院大内科副主任，主任医师，教授，博士生导师
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江苏省医学重点人才
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亚洲骨髓瘤工作组成员
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中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞学组副组长
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中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
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中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病学组委员
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江苏省老年医学学会血液学专委会主任委员
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江苏省抗癌协会骨髓瘤学组组长
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专业方向：浆细胞疾病
