神级医学期刊CA：胖姑娘的忧桑，全面解读肥胖与乳腺癌之间的种种瓜葛 | 临床大发现

近几十年来，全球肥胖人群史无前例地上升，其造成的健康影响也愈加明显。虽然肥胖与糖尿病、心血管疾病之间的关联已经广为人知，但是肥胖对癌症发生、发展的影响，尚未得到充分认识。

接下来奇点糕要说的事情，不是危言耸听，也不是“空穴来风”，当然更没有针对胖子的任何“歧视”，因为。。。奇点糕也“不瘦”。。。

肥胖是病吗？

首先明确一点，肥胖是一种病！世界卫生组织说的[1]。

只要出现可损害健康的异常或过量脂肪累积，就可以定义为肥胖或超重。BMI（身体质量指数，即kg/m2）是粗略衡量人们肥胖程度的主要指数，BMI等于或大于25为超重，等于或大于30为肥胖[1]。

如果按照上面的这个标准来看，2014年全球有超过19亿成人超重，5亿多人肥胖。不光大胖子变多了，小胖子也不少，据统计全球学龄前小胖子数量高达4200万。曾经，肥胖是高等收入国家人民才配拥有的烦恼，而现在这种烦恼也已经蔓延到广大中低等收入国家，包括中国[2]。

肥胖“进化图”

有人会觉得，不就是肉多了点嘛，说人家“丑”已经够伤人心了，怎么还非说是种病呢？

这当然不是什么“美丑”的问题，身体超重或者肥胖真的会对健康造成严重的不良影响。有充足的研究表明，脂肪过多是包括糖尿病、心血管疾病以及癌症在内众多疾病的主要风险因素。而且全球每年至少有280万人的死亡，可归咎于超重或肥胖[2]！

近年来科学家已经深入研究了肥胖对糖尿病和心血管疾病的影响，然而就其对癌症影响的认识才刚刚起步。世界癌症研究基金会专家表示，33%的癌症发生在肥胖人群中，且乳腺癌、胰腺癌等更加青睐肥胖一族[3]！乳腺癌作为最常见的癌症之一，发病率和死亡率一直居高不下，看来和肥胖还真是有着说不清的瓜葛。

不久前，医学神刊《临床肿瘤杂志》发表了美国迈阿密大学西尔威斯特综合癌症中心Joyce M. Slingerland博士的一篇文章，对全球各地肥胖患者与乳腺癌发病率、死亡率之间的关系进行概述，并汇总肥胖导致癌症发生的有关研究[4]。奇点糕读完，陷入了深深的忧伤之中。

胖姑娘的忧桑：乳腺癌发病率和死亡率高！

先看一串儿震撼的研究数据。

2003年，美国癌症协会通过随访49.5万女性，证实BMI增加与乳腺癌死亡率呈正相关，且BMI大于40 kg/m2的女性乳腺癌死亡率是18-24.9 kg/m2女性死亡率的2倍[5]！

2007年，牛津大学癌症流行病学组研究人员，专门研究了绝经后期肥胖女性的乳腺癌发病风险，通过对120万50-64岁的英国女性的随访显示，绝经后期肥胖女性发生乳腺癌风险高30%[6]。

2008年，英国曼彻斯特大学癌症研究学院的研究人员在《柳叶刀》杂志发表了一项纳入34个研究、包含250万女性的Meta分析和系统评价，结果显示BMI与绝经前乳腺癌风险关系存在种族差异，其中在亚洲人群中，BMI增加与绝经前乳腺癌风险增加呈强相关[7]。

2012年，美国国家乳腺与肠外科辅助治疗研究计划（NSABP）专门调查了5864名绝经前女性，结果发现较高的BMI与乳腺癌风险增加有关，且肥胖女性患乳腺癌的风险是BMI<25kg/m2女性的1.7倍[8]。

所以，肥胖对乳腺癌风险的影响，到底与绝经前后有没有关系呢？时隔两年之后，一项纳入82个随访研究共21万乳腺癌患者的Meta分析显示，无论处于绝经前还是绝经后，肥胖均与女性乳腺癌死亡率的增加显著相关[9]。

那么问题来了，如果体重发生了变化，比如本来不胖的结果吃胖了，或本来胖的结果减肥了，这是否与乳腺癌的发生或死亡风险有关呢？

其实早在2002年，加利福尼亚大学洛杉矶分校研究人员就曾发现，确诊乳腺癌后的患者体重增加超过5.9kg，其死亡率风险会增加了1.6倍[10]！2009年，约翰霍普金斯大学的一项研究进一步指出，确诊乳腺癌后的女性，体重增加每5kg，其全因死亡率增加12%，乳腺癌特异性死亡率增加13%[11]。

那要是减肥呢？

2006年，美国哈佛医学院和布莱根妇女医院对年龄超过18岁的女性长期随访发现，绝经后女性体重减轻超过10kg，其患乳腺癌风险下降57％[12]。2008年，加拿大麦吉尔大学健康中心纳入1035例减重手术患者和5746例肥胖患者的观察性队列研究显示，减重手术患者5年内乳腺癌发生风险下降78%[13]。2009年，瑞典哥德堡大学医学研究所纳入的前瞻性队列研究也证实，肥胖女性减重手术后平均体重减少19.9kg，其癌症发生风险下降42%[14]。

随着调查的深入，研究人员发现肥胖与乳腺癌还真的是有千丝万缕的联系，于是也有越来越多的研究人员开始探索肥胖导致乳腺癌发生及发展的可能机制。

肥胖导致乳腺癌发生的可能机制

胖子到底错在了哪里？

其一，脂肪组织创造了一个利于肿瘤发生发展的炎症环境。

研究表明胖子脂肪前体细胞较多，可分泌高水平的瘦素[15]，促炎细胞因子增加，抗炎细胞因子减少[16]，脂肪细胞与乳腺癌细胞接触形成了炎症肿瘤微环境，一些炎症细胞因子增强了乳腺癌的生长，转移和化疗耐药。

体重增加后脂肪组织的变化

2006年意大利研比萨大学发表的研究证实，升高的促炎细胞因子与原发性乳腺癌预后较差有关[17]。而且，肥胖脂肪中炎症细胞因子，如IL-6[18]，CCL2[19]和CCR5[20]的增多可促进脂肪组织分解产生游离脂肪酸（FFA），刺激乳腺癌致肿瘤干细胞增加（CSCs）。

其二，脂肪组织帮助了肿瘤血管生成。

新血管形成在肿瘤生长和发展中起到了重要的推动作用，也是乳腺癌预后不良的独立指标。有研究表明，肥胖的脂肪细胞中瘦素[21]和炎症细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-α）增多，可上调促血管生长因子（VEGF）刺激乳腺肿瘤血管生成[22]，从而促进乳腺癌肿瘤的发展。

其三，脂肪组织催化产生的雌激素，促进了乳腺癌的发生和发展。

对于绝经后期的女性来说，雌激素主要在脂肪组织中催化，通过芳香化酶将肾上腺雄激素转化为雌激素。肥胖脂肪组织中升高的炎症因子（IL-6）可刺激芳香化酶的表达，增加局部和循环中的雌激素，促进局部乳腺癌发生和发展。

2015年美国马萨诸塞大学发表的综述表明，绝经后期高水平的BMI或经常使用激素（雌激素+孕激素）与乳腺癌发生风险较高有关，阻断雌激素受体或药物预防雌激素生成可降低乳腺癌的发生风险[23]。

其四，肥胖对体内抗肿瘤免疫细胞产生的不利影响。

大量研究证实，肥胖个体中免疫细胞如外周血CD8+T细胞降低，淋巴细胞增殖下降，同时在先天免疫反应中起重要作用的自然杀伤（NK）细胞数量及其活性均减弱[24, 25]。

2012年美国明尼苏达大学研究饮食导致肥胖的小鼠实验证实，肥胖也损害了抗原提呈细胞-树突状细胞（DC）依赖的抗肿瘤免疫疗法的效果[26]。

肥胖在肿瘤发生中的作用

由此可见，肥胖组织不仅为癌症发生创造了有利条件，而且也为乳腺癌的发展提供了良好环境，关键是还抑制了抗肿瘤免疫细胞的“杀伤力”。本月初，奇点糕还专门写了一篇分析“肥肉”致癌可能机制的文章，详见《自然》子刊：肚子上赘肉多要当心了，科学家或找到了腹部脂肪堆积导致癌症的分子机制 | 科学大发现

胖姑娘的忧桑，怎么破？

如果说大码深色能帮你遮住浑身的肥肉，化妆术和美颜神器能帮你“瘦脸”上镜，那么看完前文，胖姑娘们可能要哭晕在厕所了。

但也不用太过悲伤，想要健康，只需管住嘴，迈开腿，去运动啊！

其实体育锻炼与乳腺癌风险的联系早在1997年就得以证实。挪威特罗姆瑟大学一项发表在《新英格兰杂志》研究显示，每周体育活动超过4个小时能使乳腺癌风险下降37%[27]。

2014年德国雷根斯堡大学[28]和2015年英国伍尔弗汉普顿大学[29]发表的Meta分析证实，与久坐的乳腺癌女性患者相比，确诊前有常规体育锻炼患者存活率高16%-27%；确诊后体育锻炼患者存活率高28%-41%。

另外，饮食控制也可改善乳腺癌患者的结局。2006年加州大学洛杉矶分校医学中心的一项大型随机对照试验证实，与常规肿瘤疾病管理疾病相比，减少脂肪摄入的干预措施可提高乳腺癌患者的无复发生存期[30]。

不要认为减肥、饮食控制和乳腺癌风险之间仅仅是相关性。随机对照临床试验显示，通过体育锻炼或饮食干预减轻体重，能够改变一些与肥胖相关的生物标记物（如瘦素[31]、胰岛素[32]和雌激素[33]）水平，由于这些因素与乳腺癌的预后不良有关，因此这可能是改善乳腺癌患者结局的原因。

这么看来，减肥的动力是不是更强了呢？

当然了，减肥是为了健康，一味地准求“显瘦”也不是好事。奇点糕教大家一个判断该不该减肥的“方法”，坐在椅子上的时候用手摸一下肚子，如果发现肚子上的肉都“叠”成层了，那就锻！炼！去！吧！

参考资料：

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[2] http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/

[3]http://wcrf.org/int/research-we-fund/our-cancer-prevention-recommendations/body-fatness

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