今天介绍一项中国科学院国家纳米科学中心发表在《
Cell
Reports Medicine
》上的研究：
Selective apoptosis of tumor-associated platelets boosts the
anti-metastatic potency of PD-1 blockade therapy
，即：
选择性诱导
肿瘤相关血小板
凋亡增强
PD-1
阻断疗法的抗转移效果
。
研究主要发现：
通过纳米药物
cRGD-NP@A
选择性诱导
肿瘤相关血小板凋亡，可破坏血小板与肿瘤细胞的相互作用，减少免疫抑制因子
TGF-β1
的分泌，从而显著增强
PD-1
抗体的抗转移效果
，为提高癌症免疫治疗的响应率提供了新策略
。
尽管
PD-1/PD-L1
免疫检查点阻断疗法取得了巨大突破，但其在转移性癌症患者中的响应率仍然有限。这促使研究团队思考：
是否存在其他机制阻碍了免疫治疗的效果？
肿瘤转移是一个复杂的过程，其中
肿瘤细胞与血小板的相互作用尤为关键。血小板不仅能为肿瘤细胞提供物理保护，还能分泌免疫抑制因子，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视
。
基于这一临床问题，
研究团队决定深入探索肿瘤相关血小板（
TAPs
）在肿瘤转移和免疫逃逸中的作用，以及如何通过干预这一过程来增强
PD-1
阻断疗法的效果
。
首先，研究团队通过体外实验发现，
与肿瘤细胞共培养的血小板表现出显著的激活状态，其表面标志物
CD62P
的表达增加
，且这种激活状态与共培养时间呈正相关
。进一步分析发现，与健康小鼠相比，
携带肿瘤的小鼠体内血小板的活性更高，且在肿瘤组织中，几乎所有血小板都表现出激活状态。
这表明肿瘤细胞能够显著激活血小板，而这种激活状态的血小板可能在肿瘤转移中发挥关键作用。
为了靶向这些激活的血小板，研究团队筛选了多种肽段，
最终发现
cRGD
肽能够特异性结合到
激活的血小板表面的
GPIIb/IIIa
受体
上，而对静息态血小板几乎无结合
。基于这一发现，
研究团队设计了一种载药纳米颗粒
cRGD-NP@A
，其表面修饰了
cRGD
肽，用于靶向递送血小板凋亡诱导剂
ABT-737
。这种纳米颗粒在体外实验中表现出良好的稳定性，
并且在酸性环境中（如肿瘤微环境）能够快速释放药物
。
接下来，研究团队在
体外实验中验证了
cRGD-NP@A
的靶向能力和诱导血小板凋亡的效果。
实验结果显示，与未修饰的纳米颗粒相比，
cRGD-NP@A
能够显著增加对激活血小板的摄取，并且在肿瘤细胞刺激的血小板（
TAPs
）中诱导了更高的凋亡率
。这表明
cRGD-NP@A
能够特异性地靶向
TAPs
，并通过诱导其凋亡来减少免疫抑制因子的分泌。
为了进一步验证
cRGD-NP@A
在体内的效果，研究团队在
携带
B16-F10
肺转移瘤的小鼠模型中进行了实验
。结果表明，
cRGD-NP@A
能够显著积累在肺转移灶中，并且与血小板共定位
。更重要的是，
cRGD-NP@A
处理的小鼠体内，
TAPs
的凋亡显著增加，而静息态血小板几乎不受影响。这不仅
证明了
cRGD-NP@A
在体内的靶向能力
，还表明
其能够有效地减少
TAPs
与肿瘤细胞的相互作用，从而降低肿瘤细胞的转移能力
。
基于以上发现，
研究团队进一步探索了
cRGD-NP@A
与
PD-1
抗体联合治疗的效果
。在
B16-F10
肺转移瘤小鼠模型中，
单独使用
cRGD-NP@A
或
PD-1
抗体均能一定程度上减少肺转移灶的数量和面积，但两者的联合使用效果显著增强，转移灶数量减少了
58%
，转移面积减少了
67%
。此外，联合治疗组的小鼠生存期显著延长，
并且在治疗后的小鼠体内，
TGF-β1
的水平显著降低。
这些结果表明，
通过
cRGD-NP@A
消除
TAPs
不仅直接抑制了肿瘤转移，还通过减少免疫抑制因子的分泌，增强了
PD-1
阻断疗法的免疫激活效果。
为了深入理解
cRGD-NP@A
增强免疫治疗效果的机制，研究团队
分析了小鼠体内的免疫细胞变化
。结果发现，与单独使用
PD-1
抗体相比，
联合治疗显著增加了肿瘤转移灶中细胞毒性
T
细胞（
CTLs
）的浸润，并且减少了调节性
T
细胞（
Tregs
）的比例
。此外，联合治疗还显著
提高了外周血中
CD8+ T
细胞的激活状态，表现为
IFN-γ
和颗粒酶
B
的分泌增加
。这些结果表明，
cRGD-NP@A
通过减少
TGF-β1
的分泌，改善了肿瘤免疫微环境，从而增强了
PD-1
阻断疗法的免疫激活效果
。
最后，研究团队还评估了
cRGD-NP@A
的安全性
。实验结果显示，
cRGD-NP@A
处理的小鼠在治疗过程中未出现明显的体重下降或其他不良反应，并且在治疗后的小鼠体内，主要器官未观察到明显的细胞凋亡或组织损伤
。这表明
cRGD-NP@A
具有良好的生物相容性，且与
PD-1
抗体联合使用时不会引起额外的毒性。
最后我们简单做一下总结：
从研究探索过程来看，研究团队首先从临床问题
PD-1
阻断疗法在转移性癌症中响应率有限
出发，从
肿瘤相关血小板（
