Science后再发Nature：5类12种紫杉烷二萜的高效发散式全合成

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-07-01 11:14

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最近，德国康斯坦茨大学 Tanja Gaich课题组基于复杂分子骨架相互转化的通用合成策略，完成5类12种紫杉烷二萜的高效合成，并首次实现taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（ Nature 2024 , DOI: 10.1038/s41586-024-07675-8）。 Tanja Gaich教授 是本文通讯作者，毕业于上海有机所的 潘璐博士 是本文第一作者和共同通讯作者。该研究成果未采用常用的仿生策略，而是通过立体电子效应和构象控制去灵活调节多环骨架的相互转化，实现一系列紫杉烷二萜的全合成。

背景介绍和合成策略

紫杉烷二萜是最著名的天然产物家族之一，这主要归功于从中发现的强效抗癌药紫杉醇。与经典紫杉烷相比，环紫杉烷（也称紫杉烷复合物）的生物活性研究相关报道较少。已有研究报道显示，在体外和体内联合用药模型中，某些复杂紫杉烷具有显著多药耐药（MDR）-逆转活性，并能增强长春新碱治疗效果（ Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998 , 8 , 1555-1558; Phytochemistry 2000 , 54 , 839-845）。然而，红豆杉属植物生长缓慢，从中分离提取紫杉烷缺乏可持续自然资源，因而影响了其进一步研究。

（Fig. 1，来源： Nature ）

环紫杉烷的骨架复杂性和多样性，源于4种跨环C-C键，包括C3-C11蓝色键、C14-C20绿色键、C4-C12红色键和C12-C20浅棕色键。这四种跨环C-C键能以多种组合形式锲入经典6/8/6紫杉烷骨架 I 中，增加骨架 I 的额外张力和刚性并产生5个新的立体中心，形成 II 、 VII 、 XI 、 VIII 、 IX 这五类复杂紫杉烷骨架化合物（ Fig. 1 ）。

Tanja Gaich课题组曾在2020年报道了复杂IX类紫杉烷canataxpropellane ( 6 )的全合成（ Science 2020 , 367 , 676-681），该全合成以 7 和 8 为起始原料，经Diels–Alder反应和邻-烯烃-芳烃光促环加成两步反应实现 9 的十克级规模合成（ Fig. 2A , 图1中化合物 4 ）。化合物 9 包含了复杂紫杉烷骨架85%的立体中心、95%的碳单元和大多数氧官能团。 因此作者计划以其作为优势前体，通过A-F六种C-C键构建组合实现其它类紫杉烷化合物的发散式全合成（Fig. 2B）。

（Fig. 2，来源： Nature ）

（图1，来源： Science 2020 , 367 , 676–681）

全合成研究

如 Fig. 3 所示，化合物 9 经TBAF促进逆-aldol反应发生 C4-C20碎片化（A类） ，实现C环从船式构象转变成椅式构象，得到产物 16 。 16 经选择性加氢还原生成 17 （X-ray），再经筛选出的Na/液氨单电子转移还原反应（详见Table 1、2 in SI），实现 C4-C12碎片化（B类） ，得到产物 18 。研究团队认为此转化受到立体电子效应控制，通过两个羰基的π键轨道和C4-C12键的σ键轨道发生重叠来实现。其中，化合物 17 中的内酯片段在反应中起着关键作用，相比之下含醛基的化合物 29 （底部）就不能发生理想转化。化合物 18 的C12立体构型选择性源于位阻小凸面的再质子化，以避免C12和C17位甲基间的不利1,3-双轴向相互作用。

18 经筛选出的氢化铝锂还原生成三醇 19 （详见Table 3 in SI）， 19 选择性转化成双甲磺酸酯 20 ， 20 再发生分子内脱质子化和选择性E2消除，得到烯烃 21 。 21 的烯醇甲醚片段经水解作用转化成酮羰基，然后用Piv保护C13位羟基，得到产物 22 。 为了构建C8位季碳立体中心 ，研究团队最初尝试了Corey-Chaykovsky反应、Van-Leusen反应、Wittig反应、HWE反应（详见Table 5 in SI），但这些方法都未能得到理想产物，仅得到烯醇甲醚产物或碎片化产物。后来发现可以通过分子内aldol加成/乙酰化/消除一锅反应，得到乙烯基磺内酯（sultone）产物 23 。 23 和氰化钾发生1,4-加成生成产物 24 ，从而构建起四个连续季碳立体中心（C3、C8、C11、C15）中的最后一个C8位立体中心。

Science后再发Nature：5类12种紫杉烷二萜的高效发散式全合成

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