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Science后再发Nature:5类12种紫杉烷二萜的高效发散式全合成

CBG资讯  · 公众号  ·  · 2024-07-01 11:14

正文




导读




最近,德国康斯坦茨大学 Tanja Gaich课题组基于复杂分子骨架相互转化的通用合成策略,完成5类12种紫杉烷二萜的高效合成,并首次实现taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成 。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上( Nature 2024 , DOI: 10.1038/s41586-024-07675-8)。 Tanja Gaich教授 是本文通讯作者,毕业于上海有机所的 潘璐博士 是本文第一作者和共同通讯作者。该研究成果未采用常用的仿生策略,而是通过立体电子效应和构象控制去灵活调节多环骨架的相互转化,实现一系列紫杉烷二萜的全合成。




背景介绍和合成策略



紫杉烷二萜是最著名的天然产物家族之一,这主要归功于从中发现的强效抗癌药紫杉醇。与经典紫杉烷相比,环紫杉烷(也称紫杉烷复合物)的生物活性研究相关报道较少。已有研究报道显示,在体外和体内联合用药模型中,某些复杂紫杉烷具有显著多药耐药(MDR)-逆转活性,并能增强长春新碱治疗效果( Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998 , 8 , 1555-1558; Phytochemistry 2000 , 54 , 839-845)。然而,红豆杉属植物生长缓慢,从中分离提取紫杉烷缺乏可持续自然资源,因而影响了其进一步研究。

(Fig. 1,来源: Nature

环紫杉烷的骨架复杂性和多样性,源于4种跨环C-C键,包括C3-C11蓝色键、C14-C20绿色键、C4-C12红色键和C12-C20浅棕色键。这四种跨环C-C键能以多种组合形式锲入经典6/8/6紫杉烷骨架 I 中,增加骨架 I 的额外张力和刚性并产生5个新的立体中心,形成 II VII XI VIII IX 这五类复杂紫杉烷骨架化合物( Fig. 1 )。

Tanja Gaich课题组曾在2020年报道了复杂IX类紫杉烷canataxpropellane ( 6 )的全合成( Science 2020 , 367 , 676-681),该全合成以 7 8 为起始原料,经Diels–Alder反应和邻-烯烃-芳烃光促环加成两步反应实现 9 的十克级规模合成( Fig. 2A , 图1中化合物 4 )。化合物 9 包含了复杂紫杉烷骨架85%的立体中心、95%的碳单元和大多数氧官能团。 因此作者计划以其作为优势前体,通过A-F六种C-C键构建组合实现其它类紫杉烷化合物的发散式全合成(Fig. 2B)。

(Fig. 2,来源: Nature

(图1,来源: Science 2020 , 367 , 676–681)




全合成研究



Fig. 3 所示,化合物 9 经TBAF促进逆-aldol反应发生 C4-C20碎片化(A类) ,实现C环从船式构象转变成椅式构象,得到产物 16 16 经选择性加氢还原生成 17 (X-ray),再经筛选出的Na/液氨单电子转移还原反应(详见Table 1、2 in SI),实现 C4-C12碎片化(B类) ,得到产物 18 。研究团队认为此转化受到立体电子效应控制,通过两个羰基的π键轨道和C4-C12键的σ键轨道发生重叠来实现。其中,化合物 17 中的内酯片段在反应中起着关键作用,相比之下含醛基的化合物 29 (底部)就不能发生理想转化。化合物 18 的C12立体构型选择性源于位阻小凸面的再质子化,以避免C12和C17位甲基间的不利1,3-双轴向相互作用。

18 经筛选出的氢化铝锂还原生成三醇 19 (详见Table 3 in SI), 19 选择性转化成双甲磺酸酯 20 20 再发生分子内脱质子化和选择性E2消除,得到烯烃 21 21 的烯醇甲醚片段经水解作用转化成酮羰基,然后用Piv保护C13位羟基,得到产物 22 为了构建C8位季碳立体中心 ,研究团队最初尝试了Corey-Chaykovsky反应、Van-Leusen反应、Wittig反应、HWE反应(详见Table 5 in SI),但这些方法都未能得到理想产物,仅得到烯醇甲醚产物或碎片化产物。后来发现可以通过分子内aldol加成/乙酰化/消除一锅反应,得到乙烯基磺内酯(sultone)产物 23 23 和氰化钾发生1,4-加成生成产物 24 ,从而构建起四个连续季碳立体中心(C3、C8、C11、C15)中的最后一个C8位立体中心。






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