Cell子刊 | 老药新用！中国科学技术大学倪芳/郑昌成/魏海明发现增强过继NK细胞对白血病免疫治疗的潜在新策略

iNature · 公众号 · · 2024-05-25 09:00

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基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法有望治疗癌症；然而，它的效力仍然有限，因此有必要制定替代战略。

2024年5月21日，中国科学技术大学倪芳、郑昌成及魏海明共同通讯在 Cell Reports Medicine 在线发表题为“ Venetoclax acts as an immunometabolic modulator to potentiate adoptive NK cell immunotherapy against leukemia ”的研究论文， 该研究表明，venetoclax，一种FDA批准的BCL-2抑制剂，在体外和体内直接激活NK细胞，增强其对急性髓性白血病(AML)的细胞毒性，可能独立于BCL-2抑制。

该研究通过大量和单细胞RNA测序、亲和度测量和功能分析等综合方法，证明venetoclax增加NK细胞对AML细胞的亲和度，并在免疫突触(IS)形成过程中促进溶解颗粒极化。值得注意的是，研究发现了一个独特的CD161 ^low CD218b ⁺ NK细胞亚群，对venetoclax治疗表现出显著的敏感性。此外， venetoclax通过NF-κB途径促进线粒体呼吸和ATP合成，从而促进NK细胞中IS的形成。

基于细胞的抗癌免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗。 不同类型的免疫细胞，特别是那些通过直接接触或释放细胞毒性分子破坏靶细胞的免疫细胞，已被用于这一目的。自然杀伤(NK)细胞是细胞毒性先天淋巴样细胞，保护宿主免受病毒感染和癌症。与T细胞不同，NK细胞可以自发地检测和消除感染和恶性细胞，而无需事先特异性激活。同种异体NK细胞特别适合用于过继性转移，因为它们可以减轻细胞因子释放综合征发生的风险。 NK细胞的这些特性使得它们在基于细胞的癌症免疫治疗中具有很高的吸引力。

NK免疫疗法作为一种可行有效的治疗方法，在临床前和早期临床研究中显示出巨大的前景。 然而，基于NK细胞的癌症免疫治疗面临着重大挑战，主要集中在优化NK细胞来源，增强其功能能力和体内长期持久性。 正在作出广泛的努力来克服这些障碍，并最大限度地发挥NK细胞的治疗潜力。治疗性NK细胞的多种来源已被探索，包括单倍体、脐带血、干细胞衍生、适应性、细胞因子诱导的记忆样、嵌合抗原受体和NK细胞系。基于细胞因子的药物、接合分子和免疫检查点抑制剂已被用于增强NK细胞的功能。尽管研究NK细胞免疫疗法的临床前和临床试验取得了相当大的进展，但其在癌症治疗中的疗效仍然有限。因此，迫切需要探索能够增强NK细胞免疫治疗并提高其治疗癌症疗效的策略。

机理模式图（图源自 Cell Reports Medicine ）

Venetoclax是FDA批准的BCL-2小分子抑制剂，BCL-2是一种关键的抗凋亡蛋白，在肿瘤发生、肿瘤存活、淋巴细胞发育和免疫系统调节中起着至关重要的作用。 它适用于患有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病的成人患者，也可用于75岁以上的急性髓系淋巴瘤（AML）成人患者或患有阻止强化诱导化疗的疾病的患者，也可与低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷联合使用。 尽管venetoclax具有公认的凋亡作用，但其对抗肿瘤免疫反应的广泛影响在很大程度上仍未被探索。

该研究提出了一种潜在可行的方法来增强NK细胞免疫疗法。 通过确定venetoclax增强NK细胞功能的潜力，包括促进线粒体代谢、IS形成和细胞毒性，发现了一种改善癌症治疗结果的有希望的策略。 总的来说，该研究结果表明venetoclax是NK细胞功能的多方面免疫代谢调节剂，并为增强NK细胞为基础的癌症免疫治疗提供了一个有希望的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101580

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