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Nature | David Julius/余穎思揭示内源性阿片类信号通路调节脊髓室管膜细胞增殖

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-09-24 07:54

正文

脊髓损伤作为日常生活中难以完全避免的严重外伤类型，其成因多样，包括但不限于交通事故、高空坠落及运动意外，这些均可导致脊髓受损并进而影响神经功能。一旦这条连接大脑与身体的信息通道受损，受损部位以下的身体将丧失运动及感觉功能，极大地降低了患者的生活质量。脊髓损伤无疑是神经损伤中最为严峻的一类，若治疗不当，往往意味着永久的运动与感觉丧失。

在脊髓损伤发生后，周围细胞会迅速响应，形成保护性疤痕组织，以稳固并保护损伤区域。然而，随着自愈过程的推进，过量的疤痕组织却可能成为阻碍神经再生的障碍，最终导致永久性神经损伤和感觉功能的进一步丧失。因此，如何有效控制疤痕形成，成为了脊髓损伤治疗领域的关键研究方向。

https://www.aurorahealthcare.org/services/aurora-spine-services/spinal-cord-injury

2024年9月18日，Nature杂志发表了一篇文章Endogenous opioid signalling regulates spinal ependymal cell proliferation，由余穎思（Wendy Yue）博士领导，她是2021年诺贝尔生理学或医学奖得主David Julius实验室中的Hanna Gray博士后研究员。该研究揭示了脊髓损伤中影响疤痕形成的一条关键信号通路——kappa阿片信号通路，为未来开发相关药物提供了潜在靶点。研究表明，该信号通路在正常情况下保持活跃，但在脊髓损伤后会受到破坏。通过药物手段重新激活此通路，为调节脊髓损伤后的疤痕形成提供了新思路。

脊髓内部存在一个名为中央管的结构，它沿脊髓纵向延伸，并被室管膜细胞所包围。这些细胞作为干细胞库，在脊髓受损时会大量增殖，并参与疤痕的形成。然而，关于室管膜细胞增殖的具体调控机制尚不完全清楚。先前的研究暗示，γ-氨基丁酸这一抑制性神经递质可能在其中扮演一定角色，但具体机制仍需进一步探索。

室管膜细胞附近存在一类直接和脑脊液接触的神经元（CSF-contacting neurons， CSF-cN），刚巧表达γ-氨基丁酸。这些细胞在脊椎动物中高度保守，形态独特且功能重要。它们的胞体嵌入室管膜层内，从室管膜层延伸出一个薄薄的突起到中央管中，突起的末端形成球状的膨大，用来和脑脊液接触。可是，之前对这类细胞的研究很少，主要是因为缺少标记这类细胞的遗传学手段。通过创新的脑室内注射腺相关病毒（AAV）技术，余博士成功标记了这些细胞，并揭示了它们不仅局限于中央管，还向脊髓腹侧白质发送投射。

AAV感染的方法使研究团队能够分离出CSF-cN进行批量RNA测序，他们发现这些细胞表达kappa阿片类药物的受体OPRK1。通过电生理和钙成像记录脊髓切片，他们验证了该受体的激活确实能够刺激CSF-cN的功能。

此外，余博士还发现CSF-cN邻近的细胞表达强啡肽前体（Pdyn），该前体在分解过程中会释放包括强啡肽A（DYNA）在内的活性肽。DYNA作为kappa阿片类药物受体的内源性配体，能够激活CSF-cN。通过一系列实验验证，研究团队最终在脊髓中央室管膜附近找到了一条完整的阿片类信号通路。

为了验证这一发现的临床意义，余博士利用胸腺嘧啶核苷类似物（EdU）标记增殖的细胞，并在体内实验中分别注射kappa信号通路的激动剂（Nalfurafine）和拮抗剂（Nor-BNI）。结果显示，拮抗剂增加EdU标记的细胞的数量, 说明这条kappa阿片类信号通路在体内一般保持持续活跃的状态, 从而抑制室管膜增殖。相反，在脊髓背侧半切的损伤模型中，注射激动剂则降低了室管膜增殖的程度, 证明了kappa信号通路在病理条件下依然具有抑制作用。同时，在这些小鼠中，余博士发现疤痕也减少了，脊髓损伤亦更严重，小鼠也更难恢复运动协调能力。换言之，疤痕形成是一种保护机制，防止受伤了的脊髓受到二次伤害。

综上所述，这一研究结果使我们加深了对脊髓增殖的了解。在正常健康条件下，来自邻近的 PDYN阳性细胞释放kappa阿片类配体，CSF-cN因表达kappa阿片受体而被激活，兴奋的CSF-cN会释放GABA或其他抑制室管膜细胞增殖的抑制信号。而在脊髓损伤情况下，由于PDYN阳性细胞遭受物理损伤，kappa阿片类信号传导停止，导致CSF-cN对室管膜增殖的抑制作用减弱，室管膜的增殖对于促进疤痕形成至关重要。

胶质疤痕是一把双刃剑：它们有助于防止脊髓进一步受伤，但也阻碍了轴突再生。因此，如何在减少疤痕形成的同时又不损害脊髓的自然修复能力，成为了研究的重要课题。余博士说：“kappa阿片类药物可能为我们提供了一个可能的解决方案——通过药理学手段调节kappa阿片类药物的水平，以在脊髓损伤后产生适量而非过度的疤痕组织。” 这一策略不仅具有创新性，而且具有潜在的临床应用价值，因为kappa阿片类药物相比传统商业阿片类药物具有较低的成瘾风险。

然而，要实现这一目标，还需要解决一系列关键问题，包括探究为什么kappa阿片类药物水平在脊髓损伤后会下降、确定支持最佳愈合的疤痕水平是多少、以及进行必要的临床前研究以优化药物的应用时间和剂量。

余博士刚在加州大学旧金山分校（UCSF）建立了自己独立的实验室，她正在寻求探索新的想法，并欢迎志同道合的学生和博士后与她一起发现大脑的奥秘。“我的动力来自于了解事物如何运作，尤其是神经元如何与环境相互作用，”她解释道：“这对于包括人类在内的动物如何与外部世界沟通并与我们的周围环境建立联系至关重要。”实验室链接：https://www.yue-lab.com/

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07889-w

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