组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM）是组织内的“哨兵”，它们在组织中长期存在，可以控制感染和肿瘤的发生，但有时在某些情况下也会引发自身免疫疾病【1-3】。因此，了解如何调节这些细胞的产生对治疗多种疾病非常重要。现有的研究发现，不同组织的环境会通过分泌特定的细胞因子（如TGF-β），影响TRM细胞的发育和功能【4-6】。TGF-β作为关键分子，特别是在上皮屏障处，它通过调节转录因子Eomes和T-bet以及促进粘附分子CD103的表达来引导TRM细胞的驻留程序。除了宿主来源的因素外，肠道共生细菌及其代谢产物（如视黄酸、次级胆汁酸和短链脂肪酸）也能影响T细胞反应的组织化【7-9】。视黄酸是一种由维生素A衍生的代谢物，它在维持免疫耐受性方面起着至关重要的作用，能够引导CD4+ T细胞分化，促进调节性T细胞（Treg）的生成，同时抑制Th17细胞的形成。此外，视黄酸还能通过诱导α4β7和CCR9的表达，赋予CD4+和CD8+ T细胞组织趋向性，促进它们向小肠迁移。然而，视黄酸在促进TRM细胞驻留以及它在肠道以外的免疫调控作用尚不完全明确。近日，来自澳大利亚墨尔本大学的Laura K. Mackay和Maximilien Evrard合作在Immunity上发表了研究论文Retinoic acid and TGF-β orchestrate organ-specific programs of tissue residency。在本研究中，作者发现了视黄酸在促进TRM细胞在多个组织中形成以及通过限制TRM细胞向引流淋巴结迁移来支持肠道TRM细胞维持中的作用。作者之前的研究发现转录因子T-bet可协调CD8+ T细胞分化，平衡效应T细胞和记忆T细胞生成，并推动TRM细胞在各种组织中的发育。然而，小肠TRM细胞的发育并不依赖T-bet途径，在感染模型中小肠TRM细胞在没有T-bet的情况下反而数量更多。为了解释这一现象，作者利用ATAC-seq分析了T-bet缺失的T细胞和野生型细胞之间的染色质开放性差异。结果显示，T-bet缺乏的细胞在视黄酸（Retinoic acid, RA）信号通路中的相关基因有更高的开放性，特别是RA受体（RAR）和RXR的基因位点。进一步的研究T-bet与RA之间的关系，使用RA激动剂和拮抗剂处理，RA信号的改变对T-bet细胞影响更大，表明T-bet的存在限制了细胞对RA的响应。此外，阻断RA信号会抑制T-bet缺失细胞在小肠中的长期存活，进一步证实了RA信号在T-bet缺失TRM细胞中的关键作用。这些结果表明小肠中的TRM细胞在没有T-bet的情况下，依然可以通过持续的RA信号维持，而不再依赖TGF-β。接下来，作者研究了不同组织中TRM细胞对RA信号的依赖性，并比较了TGF-β信号的区别。研究发现，小肠中的TRM细胞在没有T-bet和TGF-β信号的情况下，依然可以通过RA信号维持，而皮肤和肝脏中的TRM细胞对这些信号有不同的依赖性。RA信号对小肠和肝脏中的TRM细胞生成至关重要，但对皮肤中的影响较小。此外，RA信号在小肠中的作用不仅通过促进T细胞迁移，还直接调控细胞的维持和分化。这表明RA和TGF-β信号在不同组织中的TRM细胞生成中具有不同的作用机制，尤其在小肠中，RA信号可以部分替代TGF-β信号来维持TRM细胞。进一步研究TGF-β和RA对不同组织中TRM细胞基因表达影响后，作者发现TGF-β主要调控皮肤和小肠中的TRM细胞，而RA则影响小肠和肝脏中的TRM细胞，这说明TGF-β和RA共同塑造了小肠TRM细胞的独特基因表达模式，并且还发现它们的协同作用比单独的作用更为显著。TGF-β可以通过调节转录因子Eomes和T-bet以及促进粘附分子CD103的表达来引导TRM细胞的驻留程序，那么RA是如何发挥作用的？为了揭示这个问题，作者比较了在TGF-β或RA环境中培养的CD8+ T细胞与皮肤、小肠和肝脏中的TRM细胞的基因表达特征。结果表明，RA引起的基因变化与TRM细胞的核心基因特征高度相关，尤其当RA和TGF-β结合时，这种效应更加明显。具体来说，RA和TGF-β单独作用时，分别推动了CD8+ T细胞表达CD69或CD103；然而，只有在两者共同作用下，CD8+ T细胞才会同时高表达CD69和CD103，而CD69和CD103是小肠TRM细胞的标志物。这一发现强调了RA和TGF-β在调控TRM细胞分化中的重要性。此外，阻断RA信号会导致TRM细胞在记忆阶段的数量减少，尤其是通过增加与组织迁移相关的基因表达，使TRM细胞从小肠迁移到淋巴结。这些结果表明，RA信号对TRM细胞的驻留至关重要，它通过限制这些细胞的迁移来维持其在小肠中的长期存在。组织免疫平衡需要组织驻留淋巴细胞数量和功能的最佳平衡。TGF-β可调节TRM细胞的表型和功能，由此引发的问题是RA是否也能产生类似的作用？作者针对这个问题进行了研究。研究发现，RA信号的抑制会导致小肠和肝脏中的TRM细胞减少其P2RX7受体的表达（这与TRM细胞的存活和代谢功能相关），同时增加与记忆细胞相关的标记物TCF-1和CD127的表达。这表明RA信号缺失会让TRM细胞表现出更接近循环记忆T细胞的表型。相反，RA激动剂的使用则会增强P2RX7的表达，降低TCF-1和CD127的表达，说明RA信号不仅调节TRM细胞的数量，还影响其表型。最后，由于RA不仅由宿主产生，还可以通过肠道微生物产生，因此作者研究了肠道微生物来源的RA对小肠TRM细胞的分化、功能等的影响。通过将无菌小鼠与正常小鼠共同饲养，可以为无菌小鼠提供微生物来源。研究发现，共同饲养后的无菌小鼠获得了丰富的微生物群，导致这些小鼠的RA水平上升，改变了小肠中的免疫景观，TRM细胞的表型与RA激动剂处理后的细胞相似，表明微生物条件可能通过增强RA信号来推动TRM细胞的发育。不仅如此，RA信号还能调节T细胞的功能，RA信号缺失的小肠TRM细胞产生更多的炎性细胞因子（如IFNγ和TNFα）。总的来说，作者揭示了RA信号在调节TRM细胞数量、表型和功能中的重要性，并展示了微生物多样性如何通过RA信号影响局部免疫系统。同时，TGF-β和RA信号共同作用在屏障组织中扮演了平衡免疫反应的关键角色，帮助在外部刺激下减少组织损伤。https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.09.015制版人：十一
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