魔法子弹，加速向东方

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一个多世纪前，“魔法子弹”上膛，目标指向精准治疗。百年间，子弹穿透浓雾逐渐露出清晰面容，在跨世纪的狂欢中奉上首个ADC产品Mylotarg，献礼千禧年。

诚然，随着科学技术飞速发展，医疗技术亦乘风而起。前有PD-1“通杀”癌症，后有GLP-1掀起减重风暴，新秀总是裹挟着势如破竹的气势冲击前人构筑的堡垒。但在一众新生代的熠熠星光下，ADC依然拥有稳固的星河。

根据行业媒体报道，2024年，全球ADC药物市场规模达到130亿美元，同比增长24%。10多款获批产品中，有6款ADC新药销售额超过10亿美元。

凭借在乳腺癌和肺癌中令人印象深刻的疗效，Enhertu脱颖而出，销量和增幅均遥遥领先。按照Evaluate预计，这款产品到2028年将超过90亿美元，而彼时ADC类别 （包括有销售预测的开发项目） 的市场空间将接近300亿美元。

老牌干将持续输出之外，诸如辉瑞等巨头，也通过砸重金收购ADC药企的方式再次攻入市场。2023年尤为瞩目，以ADC为重点的并购和合作的总价值接近1000亿美元，是2022年类似交易价值的3倍多，是2019年交易总额的9倍。

国内ADC产品license-out热度持续，在去年的BD交易中，更是诞生了首家被收购的ADC药企普方生物。

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老牌“双星”

2024年ADC畅销榜单上，Enhertu用领先第二名10亿多美元的成绩断层第一，销售额37.54亿美元，同比增长46%，并仍处于高速增长阶段。排名次之的Kadcyla，在2023年首次被Enhertu超越，在此之前也已霸榜近十年，成绩亦斐然。

两款产品的原研厂家分别为第一三共和罗氏，二者都是ADC领域的老玩家，在如今依然是王牌干将。

图源：医药笔记

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第一三共

Enhertu的诞生将第一三共推向历史高潮，其主要增长动力ADC产品在此加持下，海外销售额在2022年首次超过国内。

如果说Enhertu重塑了乳腺癌治疗格局，使乳腺癌治疗从传统的阳性/阴性二分法迈入到了更加精准的三分法（阳性/低表达/阴性）治疗时代，那么Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan）则再次划下新的里程碑。

Dato-DXd是第一三共和阿斯利康“再续前缘”的产物，靶向TROP2，在2025年1月获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者，引领乳腺癌治疗进入更加精准的分型治疗时代。

而全球首款靶向HER3的新一代ADC HER3-DXd，则在2023年收获了默沙东这位合作伙伴。 当时的合作协议中，默沙东共引进了3款ADC新药，分别靶向HER3、B7-H3 （ifinatamab deruxtecan） 、CDH6 （Ralidutatug deruxtecan） 。

第一三共旗下DXd ADC技术平台独领风骚，诞生了包括上述3款产品在内的多款爆品。2019-2021年，Enhertu、Dato-DXd、HER3-DXd更是连续获得世界ADC大奖最有前途的临床候选药物。

据悉，该平台使用创新DNA拓扑异构酶I抑制 剂 （DXd） ，与喜树碱衍生物SN-38相比，活性提高了10倍，具有强大的细胞膜渗透能力，产生“旁观者杀伤效应”可杀灭临近的肿瘤细胞，且半衰期缩短，减少毒副作用产生。

近年来，第一三共的ADC布局主要围绕7款药物展开，其中6个来自于第一三共独有的DXd ADC技术平台，除了上述产品之外，还有第一三共独立开发的DS-3939 （靶向TAMUC1） 。第7款产品DS-9606 （靶向CLDN6） 则是第一三共基于第二个ADC技术平台设计，由单克隆抗体与改良吡咯并苯 并二氮杂卓 (PBD) 有效载荷连接组成。

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罗氏

在Enhertu的冲击之下，Kadcyla的销售额仍然保持了稳定增长，在2024年创造了超23亿美元的营收。

Kadcyla是由罗氏旗下Genentech开发的第二代ADC，于2013年2月获得FDA批准，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，并于2020年1月在中国获批，成为国内首个上市的ADC药物。其开发过程中使用了ImmunoGen的靶向细胞毒素技术，牛津生物疗法公司 （Oxford BioTherapeutics） 是另一个合作伙伴。

Enhertu和Kadcyla使用相同的抗体曲妥珠单抗，但两者的连接器和有效载荷不同。Enhertu通过可裂解连接体携带化疗药物DXd，在延长生存期方面，比携带emtansine的Kadcyla （其不可裂解连接体） 更有效。

不过，罗氏作为全球抗肿瘤领域的领军企业，在ADC领域拥有丰富的产品布局和研发管线，凭借Kadcyla和Polivy两款重磅产品奠定了在ADC市场的领先地位。

Polivy （Polatuzumab Vedotin） 靶向CD79b，由罗氏与Seagen合作开发，用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，于2019年6月获得FDA批准，是罗氏在血液肿瘤领域的第二款ADC药物。

自研之外，罗氏也通过合作交易的方式布局多款ADC在研产品，包括与宜联生物合作的YL211 （c-MET ADC） ，以及今年初刚官宣与信达生物合作的IBI3009 （DLL3 ADC） 。

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再入牌局

阳光之下没有新鲜事，但MNC需要新叙事。

本来，ADC巨头中应该还有两家公司：Seagen和ImmunoGen。众所周知，这两家公司均已被高价收购，如今分别属于辉瑞和艾伯维。

20世纪80年代开始，ImmunoGen便在研究ADC，旗下FRα ADC药物Elahere于2022年11月获得FDA加速批准。 优异的疗效吸引到了艾伯维，后者花费101亿美元在2023年将之收购 。由此，艾伯维在ADC赛道往前跨了一大步。

更早之前，艾伯维就曾尝试入局。2016年，艾伯维斥资近60亿美元收购Stemcentrx，但明星ADC Rova-T在两年后失败。收购ImmunoGen后的成绩还不错，2024年，Elahere共创造了4.79亿美元收入。

辉瑞更不必说，收购的Seagen在2024年为之带来了超34亿美元的营收。

作为拥有全球首个获批上市ADC产品Mylotarg的辉瑞，本可以通过抢得先机进一步发展。可惜，由于连接子不稳定和细胞毒素提前释放引起的严重毒性反应，Mylotarg在2010年撤市，后经重新调整设计，2017年再次获得批准。

尽管如此，Mylotarg标签上仍带有黑框警告，警示可能引发的致命性肝损伤风险。相比来说，押注Seagen一系列产品技术，无疑有更大想象空间。 近日，辉瑞也官宣，将与在III期试验中“头对头”击败K药的PD-1/VEGF双特异性抗体Ivonescimab进行合作，探索其与辉瑞ADCs联用，治疗多种实体瘤的效果。

礼来和BMS也通过规模较小的收购获得了ADC和链接子技术。

2023年6月，礼来花费4.7亿美元收购德国Emergence Therapeutics，押注Nectin-4 ADC。而Emergence在研产品使用了法国Mablink Bioscience授权的连接子技术，礼来随后也买下Mablink，希望通过其平台实现靶向有效载荷释放和更高的DAR。

同样在2023年，BMS通过2300万美元获得德国生物技术公司Tubulis的偶联技术，并花费1亿美元首付款获得韩国公司Orum Therapeutics的抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151。

GSK也打算重新举起ADC大旗，于2023年12月与翰森制药达成1.85亿美元首付款、里程碑费用15.25亿美元的许可协议，获得新型B7-H3靶向ADC产品HS-20093在中国以外的权利，该药正在中国进行I期临床试验。

此前，其多发性骨髓瘤药物Blenrep在获批两年后受挫，由于验证性III期DREAMM-3试验未能达到临床终点，GSK于2022年12月宣布从美国市场撤回该药物。 2024年11月，GSK带着临床试验的积极结果再次递交BLA并被FDA受理，PDUFA日期为2025年7月23日。

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东方力量

被称为“ADC爆发元年”的2023自然是历史长轴上的重重一笔，但刚过去的一年中，全球ADC交易依然火热。虽没有重现百亿级美元的天价并购，但强生开年便宣布以20亿美元收购Ambrx的交易，也再次强调了ADC的受关注程度。

在这个领域，国内药企的表现更为活跃。

宜联生物与罗氏超10亿美元授权交易打响了ADC新年出海第一枪，2024全年，ADC对外交易共计14笔，其中一半药物的交易总金额超过10亿美元，更有药企实现了2笔及以上的合作，包括宜联生物、百奥赛图、映恩生物等。

如果细数去年引爆国内关注的ADC交易，百利天恒与BMS的合作一定榜上有名。

2024年2月，百利天恒与BMS达成了一项高达71亿美元的ADC合作协议，涉及EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1。BMS将支付8亿美元的首付款和最高5亿美元的近期付款，后续里程碑付款可达71亿美元。

4月，Genmab与普方生物共同宣布，Genmab将以全现金交易收购普方生物，交易金额18亿美元。普方生物拥有的ADC创新技术平台LD343是一种新型的亲水性MMAE基础的连接子-药物系统，可以使药物更轻松地直击肿瘤病变。而Genmab的专有抗体平台将与普方生物的新型ADC技术平台结合，有望开发出改变癌症的治疗方法。