原创 | FDA批准首个针对基因缺陷泛组织肿瘤适应症

今天FDA批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于治疗所有携带修补错配缺陷（dMMR）的无法手术/转移实体瘤。这是FDA历史上第一次按照基因缺陷而不是发病组织批准抗癌药物，反映监管部门对肿瘤药物的新认识。这个批准是根据共149人参与的多个一二期临床结果，经过FDA加速审批通道。这149人中有59人是结直肠癌（CRC），其余患者分布在14种其它实体瘤。总应答率为39.6%，其中CRC为36%、其它肿瘤综合应答率为46%。绝大多数患者（135人）的dMMR是用药前测定的。

dMMR的发现源自Keytruda在CRC的一个二期临床试验。2015年ASCO默沙东公布了dMMR作为一个生物标记对Keytruda在CRC病人应答的影响。有MMR缺陷病人应答率为62%，而MMR正常患者应答率为0%。这令dMMR成为比PD-L1还可靠的生物标记。显然后来前瞻性测定dMMR也更好富集了应答人群，Keytruda这个广谱适应症去年11月获得FDA优先审批。

传统的肿瘤诊断和治疗是根据发病组织，此前所有药物都是按发病组织批准。随着人类基因组的破解和我们对肿瘤发生理解的深入，针对特定致癌基因的所谓“篮子试验”（basket trials）也悄然兴起。这种针对致癌基因的治疗在一定程度上很容易理解。如同警察打击犯罪分子，小偷有小偷的治理办法、毒贩有毒贩的治理办法，这些办法应该和罪犯在纽约还是在北京关系不大。当然实际情况要复杂得多。不同组织的生物环境和伴随变异不同，目标基因在不同组织肿瘤发生、发展的作用也不同。如果考虑肿瘤微环境的其它组分，那么情况会更复杂。比如PD-1抗体目前在前列腺癌几乎无效。

2015年第一个根据BRAFV600变异的非恶黑实体瘤综合试验结果发表，标志者肿瘤治疗开始从组织为中心向基因为中心倾斜。现在美国癌症研究院正在进行一个针对包括EGFR、HER2等30多个致癌基因的篮子试验（NCI-MATCH），试验结果会帮助我们了解这个治疗策略的可靠性。有意思的是虽然靶向疗法理论上最适合按基因分类治疗，临床试验也早就开始，但是免疫疗法却成为第一个上市的非组织特异抗癌药物。

这个批准不仅开始了肿瘤药物开发的新篇章，对于某些罕见肿瘤患者更是福音。有些肿瘤比较罕见，无法吸引厂家开发投入，但如果有dMMR以后则可以使用Keytruda。可以想象如果针对更多基因缺陷的药物上市，很多原来无望产生新药的罕见癌症也会更快获得新的治疗技术。虽然按基因分类的真实世界治疗效果还有待观察，但是今天的批准令肿瘤治疗多了一维空间，也进一步巩固了Keytruda在PD-1这个最新药主要战场的领导地位。