▲第一作者：贾欢欢论文DOI: 10.1021/jacs.4c09827（点击文末「阅读原文」，直达链接）尽管氮杂环γ-氨基酸/酯/酮的直接和多样化合成具有重要意义，但其面临的挑战却阻碍了对其应用的探索。该研究发展了一种新颖的硼掺杂氧化锆负载硅限域的铱单原子催化剂（Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2），成功实现了N-杂芳烃与1,2-二羰基化合物的高效还原偶联。该催化剂利用铱单原子与硼掺杂形成的酸性位点之间的协同效应，选择性还原更加惰性的N-杂芳烃，生成关键烯胺中间体，经与1,2-二羰基化合物之间的缩合偶联、催化转移氢化实现γ-氨基酸、酯类和酮类衍生物的选择性与多样性合成。这一成果为N-杂芳烃化合物的绿色高值化转化提供了新的技术途径。
γ-氨基酸及其衍生物在有机合成、生物医药及材料科学等领域都具有重要应用价值。特别是六元N-杂环γ-氨基酸衍生物，因其在这些领域中广泛存在而备受关注。然而，目前缺乏有效的方法采用基础原料直接合成N-未被取代的杂环类γ-氨基酸衍生物，且传统的催化还原偶联多为均相体系，限制了催化剂的重复使用。近年来，催化氢转移（CTH）作为一种便捷的C−C成键手段，引起了广泛的关注，但针对不活泼的N-杂芳烃与羰基亲电体的直接还原偶联仍是合成难题。基于此，华南理工大学张珉教授团队提出了一种新颖的异相单原子催化策略，合成了一种硼掺杂氧化锆负载硅限域的铱单原子催化剂（Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2），成功实现了N-杂芳烃与1,2-二羰基化合物的高效还原偶联。该催化剂利用铱单原子与硼掺杂二氧化锆形成的酸性位点之间的协同效应，选择性地还原N-杂芳烃，生成烯胺中间体经与1,2-二羰基化合物之间的缩合偶联、催化转移氢化实现γ-氨基酸、酯类和酮类衍生物的选择性与多样性合成。
1.首创异相单原子催化体系：通过在二氧化硅和硼掺杂二氧化锆上限域单原子铱，设计了一种新颖的异相催化剂，既保持了催化活性，又解决了传统均相催化剂的可回收性和环保性较差的问题。2.高效选择性的N-杂芳烃还原偶联：该催化剂在选择性还原不活泼的N-杂芳烃方面表现出优异性能，有效生成烯胺中间体，推动反应向目标γ-氨基酸及其衍生物的高效合成。
3.优异的催化剂稳定性和可重复使用性：该催化剂在十次循环使用后依然保持高活性和稳定性，验证了其在绿色合成和工业应用中的潜力。
Scheme 1.杂环γ-氨基酸功能分子及合成策略设计Scheme 1展示了N-杂环γ-氨基酸衍生物的合成挑战与当前常用的策略。在Scheme 1a中，列出了具有医药价值的N-杂环γ-氨基酸分子，强调了这类分子在生物医学领域的重要性。Scheme 1b则介绍了现有催化体系（如Krische和Donohoe研究团队开发的催化氢转移和还原偶联技术），这些技术虽在多种化学键构建中表现出色，但因均相体系难以回收，限制了其放大应用。为克服这些挑战，本研究提出了选择性还原N-杂芳烃以直接生成N-未取代的γ-氨基酸酯类的策略，设计了异相催化体系，通过该体系高效实现了N-杂芳烃与α-酮酯的还原偶联。此方案有效解决了反应选择性、催化剂稳定性和可重复使用性的问题，为γ-氨基酸类化合物的合成提供了便捷途径。Figure 1展示了不同催化剂在N-杂芳烃（A1）和乙醛酸乙酯（B1）模型反应中的催化性能，比较了各类催化剂的催化效率。实验发现，Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2作为催化剂时产率最佳（82%），这是由于其酸性载体有效提升了反应选择性。相比之下，碱性Ir@MgO/SiO2和中性Ir@C/SiO2催化剂均无催化活性，而具有酸性的Ir@ZrO2/SiO2催化剂的产率则达到了43%，表明载体的酸性在促进产物生成上具有积极作用。将ZrO2载体换为B-ZrO2后，产率显著提高至82%，证明硼掺杂调控的Lewis酸位点在提升催化效率方面具有关键作用。此外，实验还表明SiO2在催化剂中不可或缺，其缺失会使产率下降到67%。这一系列结果展示了Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2催化剂在选择性还原偶联反应中的优越性能，并证实了铱活性位点和酸性载体之间的协同效应是实现高产率的关键因素。
Figure 1 不同催化剂的评估Figure 2展示了Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2催化剂的结构特征，揭示了该催化剂的单原子分散特性及其构效关系。通过透射电子显微镜（TEM）和高分辨透射电子显微镜（HR-TEM）图像（Figure 2a、2b）观察到催化剂上无明显的铱纳米颗粒，推断铱处于单原子分散状态。AC-HAADF-STEM图像（Figure 2c）显示了分散的铱原子（明亮点状），证实了单原子的均匀分布。XANES光谱（Figure 2d）显示该催化剂中的铱呈现正电荷，位于铱箔和IrO2标准样品之间。通过Ir L3边的EXAFS傅里叶变换谱（Figure 2e），可以观察到Ir-N和Ir-Zr键的特征峰，这一数据证明了单原子铱与载体材料间的强相互作用。最后，NH3-TPD分析（Figure 2g）揭示了催化剂中丰富的Lewis酸性位点，这有助于增强催化剂的催化活性。Scheme 2展示了N-杂芳烃A与乙醛酸乙酯（B1）反应生成γ-氨基酸衍生物的底物适应性，验证了该催化体系的广泛适用性。不同取代基的喹啉衍生物（如C5、C6、C7和C8位取代）均可在该催化体系下高效转化为目标产物（C1-C17），且其电子效应对反应有一定影响。通常，给电子基团取代的喹啉（如C2、C3、C5、C13和C15）产率较高，而吸电子基团取代的喹啉（如C4、C6−C12、C14、C16和C17）产率则略低。此外，菲罗啉衍生物（如1,10-菲啰啉和4,7-菲啰啉）在该反应中也表现出良好的兼容性，生成双β-官能化的产物（C23−C25），其中一个吡啶单元被还原。这些产物在配体和催化领域中具有潜在应用价值。此外， 1,8-萘啶、喹喔啉等其他类型的N-杂芳烃也能顺利反应，获得相应产物（C26−C29）。底物适应性测试结果表明，该催化体系适用于多种N-杂芳烃，能够高效生成不同类型的γ-氨基酸衍生物。Scheme 3展示了1,2-二羰基化合物的适用范围，所有底物均以中等至良好的分离产率得到目标产物（C35-C44）。与Scheme 2类似，含有给电子取代基的喹啉（C36和C38）的产率略高于吸电子取代基的喹啉（C39-C42）。有趣的是，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯和A1的反应得到了羟基保留的产物C44以及C6功能化的副产物C44'。除了α-酮酯外，α-醛酮和α-酮酸也是适用的偶联试剂，以中等至良好的产率得到β-功能化的THQs（C45-C53）和γ-氨基酸C54。
Figure 2. 催化剂的结构和性能表征
Scheme 2. 氮杂芳烃的底物适用范围
Scheme 3. 1, 2-二羰基化合物的底物适用范围Figure 3A通过控制实验表明， Irδ+是反应的活性物种，且C1’为关键中间体。Figure 3B进行了氘标记实验，结果表明，HCOOH/HCOONa是氢源，第一步还原存在1，2-加成和1，4-加成，且1,4-加成为主要途径，而溶剂不作为氢源。Figure 3C提出了可能的反应路径：催化剂与HCOOH相互作用后催化剂上吸附活性氢生成还原物种[IrH2]。然后，路易斯酸性位点丰富的载体（B-ZrO2）吸附喹啉A1而不是α-酮酸酯B1，导致A1被选择性还原。A1的第1次CTH涉及两种模式，包括催化剂引发的主要的1,4-加成，随后质子化产生胺类中间体A1-2；而次要的1,2-加成产生烯丙基胺A1-1，它可以异构化为A1-2。随后，A1-2的β-位对α-酮酸酯B1进行亲核加成，质子辅助脱水和异构化得到β-功能化的喹啉C1'（从C1-1到C1-2和C1'）。最后，C1'经过两轮CTH得到目标产物C1。Figure 3D的密度泛函理论（DFT）计算支持1,4-加成的产物更加稳定。该图的实验和计算结果共同揭示了该催化体系的化学选择性及反应机理，为进一步设计催化反应提供了理论依据。
Figure 3. 控制实验（A）;氘代实验（B）;可能的反应机理（C）; DFT计算（D）.Figure 4展示了Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2催化剂的循环使用性能及其结构稳定性。Figure 4A展示了该催化剂在完全转化和半转化条件下连续运行10次后的活性保持情况。结果显示，在重复使用过程中，Ir-SAs@B-ZrO2/SiO2的催化活性几乎没有下降，表现出优异的可循环使用性。相比之下，Figure 4B中Ir/B-ZrO2催化剂在没有SiO2的情况下，随着循环次数的增加，其活性逐渐下降。这表明SiO2在该催化体系中起到了关键的稳定作用，有助于固定铱原子，防止其在反应过程中聚集或流失。
Figure 4 循环利用效果该研究通过设计异相单原子铱催化剂，实现了N-杂芳烃与1,2-二羰基化合物的高效还原偶联，为γ-氨基酸、酯类和酮类衍生物的合成提供了一条简便、绿色的路径。研究成果展示了催化剂在底物适应性、反应选择性和循环使用性能方面的特性，证明了其在实际应用中的潜力。未来，基于目标分子生成过程中所涉基元反应的理解，可进一步理性设计和开发更多异相单原子催化剂，推动在药物合成、材料科学和工业催化等领域的新发展。同时，本研究中，中间体的定向捕获与选择性转化的研究思想也为发展更多新型串联反应奠定了重要基础。上述研究工作发表在Journal of the American Chemical Society。华南理工大学张珉教授为论文通讯作者，课题组已毕业博士研究生贾欢欢为本文第一作者。华南理工大学江焕峰教授、法国雷恩第一大学Pierre. H. Dixneuf教授和意大利米兰理工大学Gianvito Vilé教授对本论文修改提供了指导，Gianvito Vilé教授团队博士后Luis A. Cipriano对本工作机理验证部分进行了理论计算。宁波工程学院谢蓉老师对该课题的发现提供了重要的帮助，Zhang Group团队的成员们在该课题完成的各个阶段提供了诸多的帮助和建议。
张珉，华南理工大学教授、博导、德国洪堡学者、国家四青人才、广东省自然科学杰出青年基金获得者。2009年分别获法国雷恩一大化学与华南理工大学应用化学博士学位（合作培养，双博士学位）。2011年获全国百篇优秀博士论文提名奖。团队主要从事绿色有机合成与应用催化方面的研究工作。截至2024年11月，已在“《Acc. Chem. Res.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Angew. Chem. Int. Ed》、《Nat. Commun.》、《CCS Chem.》、《ACS Catal.》、《Chem. Sci》、《Green. Chem.》等主流国际学术期刊上发表SCI论文，多篇论文被评为热点文章和封面文章；先后主持了国家高层次青年人才计划、广东省自然科学杰出青年基金、国家重点研发计划子课题、国家自然科学面上基金、省自然科学基金、广州市科技计划项目、华南理工大学杰出人才引进计划、中央高校基本科研业务费、高水平大学建设专项经费、企业技术开发等项目的研究工作。
Huanhuan Jia, Qi Liao, Wei Liu, Luis A. Cipriano, Huanfeng Jiang, Pierre. H. Dixneuf, Gianvito Vilé, and Min Zhang*. Reductive Coupling of N‑Heteroarenes and 1,2-Dicarbonyls for Direct Access to γ‑Amino Acids, Esters, and Ketones Using a Heterogeneous Single-Atom Iridium Catalyst.J. Am. Chem. Soc., 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c09827.
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