镍催化配体调控的立体发散性合成构建1,3-非相邻立体中心
含有多个立体中心的复杂分子广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中。这类分子具有更多样化的三维结构，从而能够影响蛋白质和配体相互作用的强度和选择性。因此，在药物化学领域中，精确合成含多立体中心分子的每种立体异构体具有重要意义。过去40年来，不对称催化领域已经取得了重大进展，开发了许多方法来构建含单个或相邻立体中心的手性分子，而以高立体选择性的方式同时构建1,3-非相邻立体中心的反应则较少被报道，尤其是在非环状化合物中。此外，对于立体发散地合成产物所有可能的立体异构体，迄今为止的研究多集中于双催化体系，使用单一催化剂并通过调整手性配体来实现该反应仍然极具挑战性。
孔望清课题组一直聚焦于镍催化烯烃的还原环化/偶联反应来高效构建含季碳中心的杂环化合物。该反应作为
C(sp
3
) 亲电试剂对映选择性偶联的有效补充手段，受到了科学界的广泛关注。尽管已经探索了多种亲电试剂，利用二级烷基亲电试剂构建1,3-非相邻立体中心的方法仍未得到发展。与此同时，张俊良课题组
开发了一类新型手性S
adphos配体，在不对称催化中表现出独特的潜力。在此基础上，两个课题组首次使用二级烷基亲电试剂为偶联试剂，通过手性配体（Ming-Phos和Ph-Phox）同时控制环化过程的对映选择性和两个不相邻立体中心的非对映选择性，合成了一系列含1,3-非相邻立体中心的吲哚酮化合物
（图1）
。
图1. 镍催化配体调控的立体发散性合成构建1,3-非相邻立体中心
（来源：
Journal of the American Chemical Society
）
作者在最优条件下考察了芳基溴化物和
α
-溴代酰胺
的通用性，并通过该配体调控的立体发散性策略，在Ming
-Phos和Ph-Phox的作用下，以合理的产率高对映选择性地实现了四种立体异构体的制备，证实了使用单一催化剂通过调整手性配体构建所有立体异构体是可行的（图2）
。
图2. 四种立体异构体的发散性合成
（来源：
Journal of the American Chemical Society
）
作者合成了外消旋烷基碘化物，并在联吡啶作为配体的情况下将其与
α
-溴代酰胺进行还原交叉偶联反应。有趣的是，在加入MgCl
2
的情况下，以
大于20/1
的非对映选择性得到目标产物
。相反，在没有MgCl
2
的情况下，
产物
的非对映选择性仅为1.3:1（图3
）。该结果清楚地表明，
MgCl
2
在调节反应非对映选择性方面至关重要。
图3. 机理研究
（来源：
Journal of the American Chemical Society
）
为了进一步探究MgCl
2
的作用，该课题组联合南京大学王敏燕教授对反应的历程进行了DFT计算，证明反应条件中的镁盐通过配位固定了自由基，使其能够通过九元环中间体进攻镍中心，从而有利于控制第二个手性中心
（图3）。
总结
：武汉大学孔望清课题组通过镍催化含烯烃边链的芳基溴化物和α-溴代
酰胺的还原环化/交叉偶联，成功实现
了1,3-非相邻立体中心的立体发散性构建。
通过使用Ming-Pho
s作为手性配体，高对映选择性和高非对映选择性地合成了一系列
含1,3-
非相邻立体中心的吲哚酮化合物
。机理实验和DFT计算表明镁盐在控制
反应非对映选择性方面起着关键作用。此外，当使用Ph-Phox为手性配体时，从相同的起始原料出发，合成了另一组互补的立体异构体产物。
这一成果近期发表在
J. Am. Chem. Soc.
(DOI:
10.1021/jacs.4c03745) 上。文章的共同第一作者为武汉大学博士
潘琪
、博士后
王快
及南京大学硕士研究生
徐炜朋
，通讯作者为武汉大学
孔望清
教授、复旦大学
张俊良
教授以及南京大学
王敏燕
教授。该研究得到了国家自然科学基金、湖北省杰出青年基金、湖北省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金和国家重点研发计划等的资助。
