数世纪以来，人们逐步认识到微生物不仅定植于人类和动物体内，而且在宿主生理过程中扮演着重要角色。除显微镜下观察到的不同类型细菌外，培养条件的改进和核酸测序方法的发展揭示了与宿主相关的多样细菌以及包括古菌、真菌、病毒和原生生物在内的其他微生物。这些微生物构成的「微生物组」结构复杂，通常包含数百种不同的微生物种类，并随着宿主的组织部位不同而变化，受宿主（基因型、行为和年龄）和环境（饮食、感染和治疗）因素的调控。人体和动物模型的微生物组移植研究表明，微生物组的组成对宿主的生理、疾病状态和治疗反应具有重要影响。然而，微生物组调控宿主生理与疾病的分子机制仍需进一步探索。
2024 年 11 月 15 日，美国 Scripps 研究所的 Howard C. Hang 教授与杨兴林研究员（现为北京大学药学院助理教授）在
Science
上发表题为 Chemical genetic approaches to dissect microbiota mechanisms in health and disease
的综述文章，
系统总结了通过「正向化学微生物学」和「逆向化学微生物学」，结合化学、化学生物学及遗传学手段，解析微生物在维持人体健康及疾病发生发展中的分子机制。
近年来，比较基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等方面的进展，帮助科学家深入理解特定微生物种类、生物合成途径和代谢分子在宿主中的作用。例如，特定微生物能够编码生物合成基因簇，产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、芳香族氨基酸衍生物、多胺等次级代谢产物，这些产物不仅具有抗菌活性，还可作为宿主细胞信号分子。此外，微生物组中含有多种微生物相关分子模式（MAMPs），如鞭毛、分泌系统、多糖和肽聚糖等，它们能被宿主细胞的特定免疫识别受体（PRRs）感知并激活免疫反应。
确定哪些微生物种类、生物合成通路和代谢分子与健康与疾病中的具体表型具有因果性，并解析相关分子机制仍然是该领域面临的一个重大挑战。
原因包括：i）微生物组由多种不同的微生物种类组成；ii）微生物组在不同组织和个体之间高度多样且动态变化；iii）目标生理活性可能由低丰度且菌株特异的微生物种类介导；iv）重建特定微生物种类或菌株可能需要独特的条件，并依赖与其他微生物或宿主的相互作用；v）针对大多数微生物种类的特定遗传方法和药理工具尚不易获得。
为应对微生物组研究中的挑战和机遇，生物学家和化学家利用在其它领域已经建立起来的研究手段，或者开发创新工具来剖析特定微生物种类、生物合成通路和代谢分子在健康、疾病和治疗中的调控机制。
该综述将这些方法分为「正向化学微生物学」和「逆向化学微生物学」。
正向化学微生物学从具有活性的微生物种类入手，采用遗传学和/或生化方法来识别并解析活性通路或分子的作用机制；而逆向化学微生物学则从候选的微生物通路或分子开始，通过遗传学和/或生化方法来识别并解析活性微生物种类的作用机制。
阐明与健康、疾病和治疗相关的多样化微生物种类的功能和机制将在未来几十年中变得重要、激动人心且充满挑战。
特定微生物种类、分子和机制的发现已开始对健康和疾病产生影响。例如，基于微生物组的生物标志物正在被更有针对性地开发，以预测疾病进展和治疗反应。
此外，临床试验也正在探索粪菌移植在复发性艰难梭菌感染之外的其他疾病和治疗中的潜在作用。
随着对机制理解的加深，基于微生物的膳食、益生元和益生菌干预措施正在被更好地开发，用于预防和治疗研究。最后，特定活性微生物以及微生物来源活性分子的鉴定还为工程化活性生物治疗产品，以及设计针对相同通路的微生物生物制剂和小分子药物提供了新机遇。
这篇综述也呼吁更多的生物学家和化学家参与进来，利用创新技术和方法，共同揭示微生物在健康与疾病中的作用，为未来的医学发展铺平道路。
该综述一作杨兴林研究员于 2024 年加入北京大学药学院，其课题组聚焦于微生物与宿主互作的药物化学生物学研究，从微生物来源的活性物质与靶蛋白的相互作用切入，探索微生物调控人体生理和疾病的分子机制，并基于此进行新靶点和新机制的药物开发。目前，课题组正招募博士后研究员，欢迎具有合成化学、化学生物学、细胞生物学、微生物学及免疫学等学科背景，且对微生物与宿主互作机制有浓厚兴趣的申请者加入。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.ado8548
审核：杨兴林
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