JHO：曹雪涛团队揭示癌症免疫治疗新靶点——NPM1

生物世界 · 公众号 · · 2024-11-25 09:08

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编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤细胞进化出多种策略，通过逃逸免疫识别和抑制抗肿瘤反应促进肿瘤进展。肿瘤的许多内在变化导致免疫逃逸，并导致对免疫治疗的耐药。这些变化包括肿瘤免疫原性降低、抗原呈递分子丢失、干扰素信号传导缺陷以及免疫逃逸致癌信号通路的实现。同时，外部因素（例如重编程的免疫抑制性肿瘤微环境），在逃逸宿主免疫系统的监视、促进肿瘤进展方面也发挥着重要作用。

激活具有免疫抑制作用的肿瘤微环境（TME）可以提高肿瘤的免疫原性，改善T细胞浸润或反应，提高肿瘤的免疫治疗效果。因此，破译支持肿瘤免疫逃逸和重编程免疫抑制TME的隐藏机制，有可能极大地促进我们对肿瘤-宿主相互作用的理解，并提高免疫治疗的效果。

近日，曹雪涛院士团队（博士后王欣为第一作者）在 Journal of Hematology & Oncology 期刊发表了题为：NPM1 inhibits tumoral antigen presentation to promote immune evasion and tumor progression 的研究论文。

该研究表明，肿瘤固有的NPM1通过抑制IRF1介导的抗原呈递，损害肿瘤免疫原性并重编程免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），从而促进肿瘤免疫逃避。提示了NPM1是改善肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

核磷蛋白（NPM1）是最丰富的核仁蛋白之一，NPM1基因的突变与多种血液系统恶性肿瘤相关，包括急性髓系白血病（AML）。有研究表明，NPM1通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡在多种实体瘤中发挥致癌作用。总体而言，NPM1在包括结直肠癌、胃癌、肝细胞癌和前列腺癌在内的许多实体瘤中高水平表达。然而，还有研究表明，NPM1通过与肿瘤抑制因子ARF相互作用来抑制肿瘤生长，从而维持基因组稳定性和细胞周期停滞。

迄今为止，只有一篇报道揭示了NPM1参与肿瘤免疫，并发现NPM1上调三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中PD-L1的转录，从而抑制T细胞活性。因此，NPM1在肿瘤进展和免疫逃逸中的潜在作用值得进一步研究。

在这项研究中，研究团队旨在探讨NPM1在肿瘤免疫逃逸和进展中的作用及其机制。

该研究发现，在各种人类肿瘤中，NPM1基因的高表达预示着低生存率。NPM1的缺失抑制了肿瘤的进展，能够提高荷瘤小鼠的生存率。Npm1缺陷肿瘤显示出CD8⁺ T细胞浸润和活化增加，同时免疫抑制细胞的存在减少。Npm1缺陷增加MHC-I和MHC-II分子和特异性T细胞杀伤。

从在机制上说，NPM1与转录因子IRF1相关，然后将IRF1与Nlrc5和Ciita的启动子结合，从而抑制肿瘤细胞中IRF1介导的MHC-I和MHC-II分子的表达。

总的来说，该研究揭示了肿瘤固有的NPM1通过抑制IRF1介导的抗原呈递促进肿瘤免疫逃逸，从而损害肿瘤免疫原性和重编程具有免疫抑制作用的肿瘤微环境（TME），提示了NPM1是改善肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

论文链接：

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01618-6

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