【文献速递】TRANSCEND FL 2期临床研究：liso-cel在滤泡性淋巴瘤中的应用

对于复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，特别是具有高风险疾病特征的患者，由于缺乏既定的标准治疗和预后不佳，存在未满足的需求。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是在接受两种或更多系统治疗后的R/R FL的一种选择，但在FL过程中的最佳治疗时机尚无共识，也缺乏关于高风险特征患者的二线（2L）治疗数据。Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是一种自体、CD19靶向、4-1BB CAR-T细胞产品。第二阶段TRANSCEND FL研究评估了liso-cel在R/R FL患者中的效果，包括所有具有POD24的2L患者，这些患者在FL诊断后接受了抗CD20抗体和烷化剂≤6个月的治疗。主要/关键次要终点是独立评审委员会评估的总缓解率（ORR）/完全缓解率（CR）。研究结果显示，在数据截止时，130例患者接受了liso-cel治疗（中位随访时间为18.9个月）。主要/关键次要终点均已达成。在三线或更晚期FL（n=101）中，ORR为97%，CR率为94%。在2L FL（n=23）中，ORR为96%；所有应答者均达到了CR。58%的患者发生了细胞因子释放综合征（≥3级，1%）；15%的患者出现了神经系统事件（≥3级，2%）。liso-cel在R/R FL患者中，包括高风险的2L FL，显示了有效性和安全性。

滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）中最常见的亚型，在北美、西欧和日本占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的12%‒32%。首选治疗通常包括免疫化疗，利妥昔单抗的引入使FL患者的总体生存期（OS）有所改善，10年OS率约为80%。然而，从一线免疫化疗起24个月内疾病进展（POD24）的患者具有较差的OS（5年OS为64%）。

在复发/难治性（R/R）FL患者的二线（2L）治疗中，医生可能会考虑化疗、单抗治疗、免疫治疗或免疫化疗，特别是在一线治疗中取得了较长的缓解期。然而，对于具有高风险疾病特征的患者，如POD24或对CD20靶向药物和烷化剂均耐药（双重耐药），现有治疗方案的效果较差，需要更多的治疗选择。随着每一治疗线的增加，缓解率下降，尚无确立的标准治疗方案。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在第三线或更晚期（3L+）的R/R FL患者中显示了疗效。然而，关于CAR-T细胞治疗在FL过程中的最佳时机，尤其是在高风险2L患者中的应用，目前尚无共识。Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是一种自体、CD19靶向、4-1BB CAR-T细胞产品，由CD8+和CD4+CAR-T细胞组成，在R/R大B细胞淋巴瘤患者中已经显示出深度和持久的缓解。TRANSCEND FL是一项2期关键研究，旨在评估liso-cel在成人R/R iNHL中的疗效和安全性。在此，首次报告CAR-T细胞治疗在2L R/R FL患者中的应用。相关研究结果发表在 Nat Med 杂志上，现介绍如下。

TRANSCEND FL（NCT04245839）是一项全球性、2期、开放标签、单臂、多队列、多中心的研究，对于滤泡淋巴瘤（FL）队列，研究招募了年龄≥18岁的患者，确认FL病程≤6个月。所有患者必须接受过一线或多线联合系统治疗，包括抗CD20抗体和烷化剂。

符合条件的患者接受了白细胞分离以制备liso-cel。治疗包括LDC（静脉注射氟达拉滨30 mg/m²/天和静脉注射环磷酰胺300 mg/m²/天，共3天），然后在2‒7天后进行一次liso-cel输注，总目标剂量为100×10 ⁶ CAR-T细胞。根据治疗研究者的判断，允许在liso-cel生产期间进行可选的桥接治疗。

主要终点是由IRC评估的总体缓解率（ORR）。次要疗效终点包括完全缓解率（CR率）、缓解持续时间（DOR）、达到CR的患者的DOR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性在所有接受liso-cel治疗的患者（2L+FL；liso-cel治疗组）中评估。

从2020年7月14日到2023年1月27日，在北美、欧洲和日本的31个研究中心，共有139例患者被纳入FL队列（2L或更晚期（2L+），n=139；3L+，n=114；2L，n=25）。对于139例患者中的133例（96%），成功制造了liso-cel。4例患者未接受输注，5例接受了不合格的产品（图1）。因此，130例接受liso-cel治疗的2L+FL患者（2L，n=23；3L+，n=107）被纳入liso-cel治疗组，其中124例（2L，n=23；3L+，n=101）根据独立评审委员会（IRC）的标准被评估疗效（EE）。在liso-cel治疗的患者中，从白细胞分离到liso-cel可用的中位时间为29天，从白细胞分离到liso-cel输注的时间为49天。截至2023年1月27日的数据截止点，研究的中位随访时间为18.9个月。

图1 研究流程图

在liso-cel治疗组中，中位年龄为60岁；86%的患者为Ann Arbor III/IV期；53%的患者具有高风险滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）；45%的患者在首次FL诊断后6个月内接受了抗CD20抗体和烷化剂治疗后出现POD24；62%的患者具有双重耐药性（即对抗CD20抗体和烷化剂均耐药或对抗CD20维持治疗耐药）（见表1）。56%的患者在首次系统治疗开始后出现POD24，治疗包括抗CD20抗体和烷化剂。从诊断到liso-cel输注的中位时间为4.7年。在liso-cel制造期间，38%的患者接受了桥接治疗。大多数桥接治疗是组合方案，主要包括利妥昔单抗加吉西他滨和奥沙利铂。

表1 纳入研究患者的基线信息

在疗效方面，在3L+FL患者中，ORR为97%（P<0.0001），95例缓解者中有92例达到了CR；CR率为94%（P<0.0001）（图2）。首次缓解的中位时间为1个月。DOR的中位数尚未达到，在中位随访时间为16.6个月时，12个月DOR率为82%（图3）。中位PFS为NR，在中位随访时间为17.6个月时，12个月PFS率为81%。中位OS为NR，12个月OS率为92%。

图2 根据IRC评估的最佳总体缓解来确定ORR

在2L FL患者中，ORR为96%（P<0.0001），所有缓解者均达到了CR。首次缓解的中位时间为1个月（图2）。DOR的中位数尚未达到，在中位随访时间为16.8个月时，12个月DOR率为90%（图3）。中位PFS为NR，在中位随访时间为17.8个月时，12个月PFS率为91%。中位OS为NR，12个月OS率为96%。疗效组的亚组分析结果与主要分析一致。包括高风险疾病特征患者在内的各患者亚组的ORR、CR率、DOR和PFS均保持较高水平。

图3 DOR、PFS和OS的Kaplan-Meier曲线

在意图治疗（ITT）（白细胞分离）人群中，缓解率相似，3L+FL的ORR为93%，CR率为90%，2L FL的ORR为92%，所有缓解者均达到了CR。在接受桥接治疗的liso-cel治疗患者中，3L+FL的ORR为95%（38/40），2L FL的ORR为80%（4/5），所有缓解者均达到了CR。根据研究者评估，3L+FL的ORR为98%（99/101），2L FL的ORR为100%（23/23）。研究显示，2L+FL患者中，IRC评估的最佳总体反应（BOR）与研究者评估的一致性为95%。

在安全性方面，在liso-cel治疗的患者中，97例（75%）出现了≥3级治疗相关不良事件（TEAEs），32例（25%）经历了严重的TEAEs。最常见的≥3级TEAEs是血细胞减少症，包括76例患者（58%）出现的中性粒细胞减少症，以及13例患者（10%）的贫血和血小板减少症（见表2）。有8例患者（6%）发生了发热性中性粒细胞减少症。

任何级别的细胞因子释放综合症（CRS）发生在75例患者中（58%），中位出现时间为6天，中位持续时间为3天。大多数CRS事件为1级（42%），仅有1例患者出现3级CRS（1%），未见4级或5级事件。CRS的处理方法包括18例患者（14%）单独使用托珠单抗，以及15例患者（12%）同时使用托珠单抗和皮质类固醇。两例患者（2%）接受了升压药治疗。

任何级别的神经系统事件（NEs）发生在20例患者中（15%），中位出现时间为8.5天，中位持续时间为3.5天。大多数NEs为1级（12%），3级NEs发生在3例患者中（2%），未见4级或5级事件。

参考文献：

Lisocabtagene maraleucel in follicular lymphoma: the phase 2 TRANSCEND FL study. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2199-2207. doi: 10.1038/s41591-024-02986-9. Epub 2024 Jun 3.