台州大学马永敏课题组Green Chem.： Fe(III)催化多组分Domino双[4+2]环化反应

本文作者：杉杉

近日，台州大学马永敏课题组在Green Chemistry上发表论文，报道了一种环境友好的多组分Domino环化反应，可合成一系列新型螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物。同时，该反应具有原料易得、反应条件温和、原子经济性高、副产物简单（仅有H2O）、后处理简单等优点。

多组分Domino反应（MDRs）作为一种绿色化学理想的策略，可由多种起始原料直接一步合成目标产物，从而避免繁琐的分离和纯化过程。同时，MDRs具有高化学选择性、化学废物少以及原料成本低等特点。喹唑啉酮骨架，广泛存在于各类治疗剂中，如抗癌剂、酶抑制剂、抗衰老剂、受体拮抗剂、抗炎剂等（Fig. 1）。如T型Ca²⁺通道拮抗剂TTA-Q5（A）、Na⁺/Ca²⁺交换抑制剂（B）、抗菌剂（C）以及磷酸二酯酶（PDE）抑制剂PDE 7（D）。

迄今为止，科学家已开发出多种合成螺喹唑啉酮的方法。Zhang等^[1]报道了通过Brønsted酸催化，实现螺喹唑啉-2-酮的合成（Scheme 1a）。Ganguly等^[2]报道了通过自由基环化反应，获得erythrina生物碱的类似物（Scheme 1b）。Zheng等^[3]报道了一种分子间[5+1]环加成反应，合成螺并喹唑啉-2-硫酮（Scheme 1c）。Yamagishi等^[4]报道了一种酸催化环化的策略，成功实现螺并喹唑啉-2-酮的合成（Scheme 1d）。然而，此类反应常需对底物进行预制备和纯化。因此，若能通过简单底物直接合成螺并喹唑啉-2-（硫）酮，则更具原子和步骤经济性。在此，本文将介绍一种环境友好的Fe(III)催化多组分Domino双[4+2]环化反应，可通过2-氨基苯乙酮、2-氨基苯甲醛和异氰酸酯直接合成螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物（Scheme 1e）。

首先，作者以2-氨基苯乙酮（1a）、2-（甲基氨基）苯甲醛（2a）和对甲苯基异氰酸酯（3a）作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选（Table 1）。反应结果表明，当5 mol%的FeCl3为催化剂，可在乙醇溶剂中50℃反应6 h，即可获得89%收率的螺环产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者对螺并喹唑啉-2-酮产物的范围进行了扩展（Table 2）。一系列具有不同芳基取代的异氰酸酯，如卤素、甲基、醚等，均可与1a和2a顺利反应，获得相应的产物4a–4m。通常，具有给电子基的底物收率更高。同时，空间位阻对于此反应影响较大，如对位取代的底物收率高于间位取代的底物。然而，此反应未能获得产物 4n，4o和4p。此外，当使用间-Me/Cl取代的2-氨基苯乙酮时，分别以中等收率（68％和53％）获得非螺环化合物5′和5”。作者推测，该反应可能进一步进行芳构化，从而导致C-N键的断裂。

紧接着，作者对螺并喹唑啉-2-硫产物的范围进行了扩展（Table 3）。当异硫氰酸酯的苯环上具有各种不同的官能团时，如-OMe、-Et、-CN、-CO₂Et等，均可与1a和2a顺利反应，获得相应的产物4q–4x。

随后，当以2-氨基苯甲醛（2d）与3a和1a进行反应时，获得86％收率的化合物5a，表明反应经进一步的芳香化，导致了C-N键的断裂。因此，作者又对喹啉-(硫)脲衍生物进行了扩展（Table 4）。反应结果表明，苯环上具有一系列不同取代的异氰酸酯底物，如-OMe、-CO₂Et、-SMe、-Cl等，均可顺利反应，获得相应的产物5a–5r。同时，具有萘基取代的底物，也与体系兼容，获得产物5s。

此外，作者也进行了相关的克级反应（Scheme 3）。1a，2a和3a的克级反应，获得90％收率的螺喹唑啉-2-酮4b，收率与小试基本一致。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，在标准条件下，2-氨基苯乙酮（1a）与对甲苯基异氰酸酯（3a）可顺利反应生成4-亚甲基-喹唑啉酮（6a），收率为93％，从而表明6a可能作为反应的中间体（Scheme 4a）。若将6a和2-（甲基氨基）苯甲醛（2a）于标准条件反应，可获得87％收率的产物4a，进一步证明了上述的正确性（Scheme 4b）。同样，在标准反应条件下，中间体6a可与2-氨基苯甲醛2d反应，获得化合物5a而不是螺产物4（Scheme 4c）。此外，当1a与2d在标准条件下反应，获得13％收率的化合物7，并且未观察到另一种产物8，可能与3a偶联后可能获得最终产物5a（Scheme 4c）。在标准反应条件下，进行2d和3a的反应，不能获得脲产物9（Scheme 4e）。上述结果表明，产物4和5的生产仅通过形成4-亚甲基-喹唑啉酮6来进行。

根据上述的实验和相关文献的查阅^[5]，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，在第一个[4+2]环加成循环中，在FeCl₃存在下，将2-氨基苯乙酮（1）与异氰酸酯（3）偶联，形成相应的中间体II。然后II进行分子内环化，得到4-亚甲基-喹唑啉酮6，并释放催化剂。在第二次[4+2]环加成循环中，2-氨基苯甲醛（2）通过与FeCl₃络合而活化，并与6缩合以生成中间体IV。在催化循环结束时，通过分子内环化形成螺喹唑啉-2-酮4，同时再生FeCl₃已完成催化循环。此外，当R²=H时，将进一步进行芳构化，得到喹啉5作为最终产物。

台州大学马永敏课题组报道了一种环境友好的多组分Domino双[4+2]环加成反应，可通过2-氨基苯乙酮、2 -氨基苯甲醛和异氰酸酯直接合成一系列新型螺并喹唑啉-2-(硫)酮和喹啉-(硫)脲衍生物。同时，该反应具有原料易得、反应条件温和、原子经济性高、副产物简单（仅有H2O）、后处理简单等优点。

• [1] H. Wang, J. Zhao, J. Zhang and Q. Zhu, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 2653–2658.

• [2] A. K. Ganguly, C. H. Wang, D. Biswas, J. Misiaszek and A. Micula, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 5539–5542.

• [3] C. Wu, Q.-N. Bian, B.-G. Zhang, X. Cai, S.-D. Zhang, H. Zheng, S.-Y. Yang and Y.-B. Jiang, Org. Lett., 2012, 14, 4198–4201.

• [4] M. Yamagishi, K. Ozaki, Y. Yamada, T. Da-Te, K. Okamura and M. Suzuki, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1694–1698.

• [5] (a) H. Li, X. Xu, J. Yang, X. Xie, H. Huang and Y. Li, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 530–533; (b) Y. Zhang, M. Wang, P. Li and L. Wang, Org. Lett., 2012, 14, 2202–2209;(c) Y.-F. Yang, X.-Z.Shu, H.-L.Wei, J.-Y. Luo, S. Ali, X.-Y. Liua and Y.-M. Liang, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 5028–5033.

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