（图片来源：pixabay）
采访 甘蔚（牛津大学惠康信托人类遗传学研究中心博士后）
编辑 李娟
世界顶级医学杂志JAMA（美国医学会杂志）1月17日发表的一项最新研究显示，与无糖尿病者相比，中国成人糖尿病患者的平均寿命将缩短9年。这主要是由于糖尿病治疗控制不当所导致，尤其是在农村地区。
由于良好的血糖控制以及广泛使用各类如他汀等有效的心血管保护药物，西方国家糖尿病患者的病情基本都得到较好的控制。而近几十年来，中国的糖尿病患病率增长了四倍，目前大约有1亿多成年人罹患糖尿病，超过世界上任何其他国家的患病人数。由于中国糖尿病患病率的迅速增加是近期才发生的，其对人群死亡率水平的最终影响尚未知晓。来自英国牛津大学和中国医学科学院及北京大学的科研人员分析了中国人群中糖尿病与死亡率的关系。这项研究基于2004年至2008年期间募集的50万名来自中国10个地区（5个农村和5个城市）成年人。研究人员进一步收集截止到2014年时调查对象的死亡情况以及详细的死亡原因。
在基线调查时，有6％的调查对象患有糖尿病（其中一半为以前经医院诊断的糖尿病，而另一半则是通过研究现场血糖筛查新发现的糖尿病），农村地区的患病率为4％，城市地区为8％。研究人员发现，与无糖尿病的成年人相比，糖尿病患者在随访期间死亡的风险增加了一倍，农村地区较城市地区的风险增加更为明显。糖尿病显著增加缺血性心脏病、中风、慢性肾病、慢性肝病、感染以及肝癌，胰腺癌和乳癌等各类疾病的死亡风险。在农村地区由于糖尿病治疗控制不当所导致的糖尿病急性并发症（如糖尿病性昏迷）的死亡风险是城市地区风险的4倍，而即使是城市地区的风险也大大高于西方国家的水平。
在既往已诊断的糖尿病患者中，虽有超过四分之三的患者使用各类降糖药，但其平均血糖水平仍显著超出正常值范围。此外，只有极少数患者使用心血管保护药物，尤其是他汀类降脂药。
该研究作者之一，来自英国牛津大学的Fiona Bragg博士说：“在中国众多的成年糖尿病患者中，有很大一部分患者的病情并没有得到很好的管理和控制，这导致了大量本可避免的由各种糖尿病急、慢性并发症所引起的过早死亡，农村地区的情况尤其令人堪忧”。
该项研究估算，与其他情况类似但未患糖尿病的成人相比，如在50岁时罹患糖尿病，其随后25年（即到75岁时）的累积死亡概率将由38%增加到69%，相当于大约折寿9年的生命（农村地区为10年，城市地区为8年）。城市和乡村人群糖尿病的发病率与死亡率的差异，源自病人对于糖尿病认知的差异，与此并存的服药依从率低、病人管理欠佳、医疗资源城乡差异，以及生活方式如吸烟、饮食结构差异，均是导致农村地区糖尿病死亡率高于城市的原因。
研究队列中，既往经医院确诊的糖尿病患者的诊断中位年龄为53岁，平均患病周期为6年。研究发现，糖尿病发病越早，过早死亡的风险越高。该文章的作者之一，来自北京大学的李立明教授说，“随着年轻人糖尿病患病率的增加和成年人口的增长，未来中国每年由糖尿病所致的死亡人数将会持续增加”。该文章的另一主要作者，英国牛津大学的陈铮鸣教授说：“近几十年来，由于膳食、社会、职业和卫生保健方面的改善，中国成人的总死亡率一直在下降。然而，由于糖尿病所致的死亡风险的显著增加，这个下降趋势很可能会减慢甚至停止，除非糖尿病的预防和管理能得到实质性的改善”。
世界卫生组织总干事陳馮富珍博士在对该研究报告所做的专门述评中指出：“只有发现问题及症结所在，才能采取有效的对策。此项研究所得出的高质量和精准的风险评估，使我们确信，中国政府将会继续朝着正确的方向推进医疗改革，其结果将会改善糖尿病的预防与控制”。近十年来，中国对医疗卫生体系进行了重大改革，进一步完善初级医疗卫生保健服务体系，并培养大批基层医生。
这项中英合作的糖尿病调查研究得益于China Kadoorie Biobank（CKB）项目。CKB又称中国慢性病前瞻性研究，是牛津大学与中国医学科学院、中国疾病预防控制中心等单位合作开展的大规模人群健康调查研究（详情请见www.ckbiobank.org或者www.kscdc.net/CKBweb）。本项研究取样于中国10个城乡地区共50多万人，如此大规模和长期的人群队列研究是如何设计执行的？现阶段研究成果有哪些？研究者对未来的研究又有哪些期望？我们就此采访了该研究负责人之一牛津大学陈铮鸣教授，就以上问题进行深入了解和探讨。
陈铮鸣，牛津大学流行病学教授、China KadoorieBiobank项目英方负责人、首席科学家。
赛先生：就在刚结束的牛津大学纳菲尔德人群健康系年度学术会议上，系主任RoryEdwards Collins爵士说：做任何一件事，我们都应首先问为什么，当我们对此有足够有力的答案、目的明确时，我们自己、团队或者机构才能不断获得成功。谈到CKB这项大规模前瞻性研究，我们首先也要问这个问题，您最初开展该项目的原因或者初衷是什么？
陈铮鸣：我们希望能够系统全面地评估影响中国成人各类慢性病的发病规律及致病因素，从而为疾病预防和治疗提供精准的科学数据，提高中国人的生命质量。开展这项研究，也正是咱们国内外数代流行病学科研工作者的共有愿景的实现过程。
早在上世纪80年代，牛津大学和中国疾病预防控制中心（CDC）、中国医学科学院等科研单位就展开了一系列紧密合作，不仅取得了一系列有影响的科研成果，而且也建立了非常深刻的友谊和科学的合作机制。在这样的基础上，90年代开始，我和我的同事们便有了在中国以及英国人群中开展大规模慢性病前瞻性队列研究的设想。传统流行病学研究的设计理念有局限性，体现在研究规模小且往往只针对一个比较具体的科学问题提出假设并加以论证。为改变这一状况，我们提出了一个大胆的设想：决定募集50万志愿者，收集所有可能和健康相关的各种因素，包括志愿者的人口学信息、生活方式、体力活动、饮食习惯，健康状况，并进行体格检查，此外还采集生物样本进行长期存储，为未来开展更深入而有针对性的研究做储备。我们还定期对所有受试者的死亡、发病等信息进行追踪，以获得动态的最新的健康信息。除此之外，我们每五年会抽取5%的志愿者进行再次体检和访问调查，不仅可以评估已有的信息，而且可通过最新技术采集更为全面的信息用于研究。这样的研究设计可以说是一个大而全的研究。一方面可以系统性地研究某个特定疾病的不同危险因素，另外也可以探索某个特定危险因素对各类不同疾病的影响。比如在本研究中我们就糖尿病对不同死亡结局进行了系统性的量化分析。在相当程度上，我们采用的是“非科研假说”性的研究设计，调查样本大、收集信息全，可以用于创造科学假设，进而展开验证。
赛先生：在上世纪90年代的流行病学研究领域，国际著名的前瞻性研究规模通常只有数千人（如美国的弗兰明汉研究）或上万人，您和同事们定的方案却是50万人。在地域辽阔的中国，其执行难度可想而知。请问您和团队是如何找到支持该项目运行的经费呢？
陈铮鸣：因为当时提出的项目设计理念比较超前，因此经费申请过程历时近十年，经历了很多挫折，，但是我们一直没有放弃。2002年，我们的坚持得到了香港嘉道理（Kadoorie）基金会的认可。该基金会无偿提供六年的资助，用于创建研究队列。经过近二年的准备和预试验，2004年夏天正式开展了长达四年的现场募集工作，由近200多位全职工作人员参与；2008年，我们完成了512,869名来自中国10个地区（5个农村和5个城市）的30至79岁成年人研究对象募集工作。如果没有中英团队携手努力和志愿者们的积极参与，这样一个项目是不可能顺利完成的。
赛先生：我曾经也参与过类似的健康调查的现场工作，极具挑战性。面对庞大数目的目标人群，您和团队是如何保证数据质量的？随后的跟踪调查工作又是怎么去执行的？
陈铮鸣：大规模人群调查首先要有非常完善的顶层设计。现场工作面临的主要挑战就是如何确保数据的高质量。我们通过一系列的创新措施来为此保驾护航，包括严格的人员培训和上岗机制，标准化的操作流程以及完整的电子信息化数据采集和质量考核系统。目前仍有许多研究采用纸质调查问卷，填写完后再进行问卷电子化输入、逻辑验证与修改、后期质量控制对比等过程，步骤繁复且错误率很高。而我们所有的问卷调查都是采用自主开发的无纸化电子问卷录入，并可全程录音确保信息源可追溯。整个项目，我们牛津的IT团队共开发了六十多个软件系统，用于数据采集、样本分离、运输和存储、物质调配、数据管理和安全传输、后期分析以及项目管理等。调研数字化采集和质量控管同步进行大大提高了工作效率和数据质量，确保了研究的顺利实施。
陈铮鸣教授在CKB项目北京生物样本库
赛先生：目前CKB研究开展已经有十年光景，您能简要描述它给中国人群健康状况提供的最新线索吗？
陈铮鸣：CKB是一个大规模的前瞻性研究，设计的研究周期至少30年。因此我们必须非常有耐心，并严谨细致地把关研究的每个环节。通过十年的沉淀和哺育，慢慢地开始有高质量的科研成果产出。过去两年来，随着新技术和方法的应用，我们和国内及国际十多个研究机构展开了广泛合作，围绕慢性病的传统危险因素、生活方式、环境因素以及遗传易感性等，回答了多个关于中国人群健康状况的重大科学问题。
2015年我们在《柳叶刀》杂志发表的研究结果显示，中国女性吸烟率大幅度下降的同时男性吸烟率则居高不下，且吸烟年龄越来越低。目前每年约有1百万中国人死于吸烟（绝大部分为男性）。如目前吸烟情况不改变，到2030年每年死于吸烟的人数将增加到2百万人。由于吸烟，未来中国男女性的期望寿命差异将进一步扩大，这一研究再次强调了控烟相关政策的推行迫在眉睫。
关于中国人的膳食方式，我们发表在《新英格兰医学》杂志的研究结果证实，新鲜水果的摄入对低心血管的发病风险有显著相关，若国人每人每天食用一份新鲜水果，心血管疾病死亡人数可每年减少五十余万。
最近一年，我们先后在JAMA以及PLOS Med等杂志上发表了三篇有关糖尿病的研究论文。这些研究，揭示在糖尿病管理方面可能存在的问题，比如糖尿病病人的血糖控制效果不容乐观，同时在并发症防治方面，只有极少数患者使用心血管保护药物，尤其是他汀类降脂药。尤其是在农村地区，由各种糖尿病急、慢性并发症所引起的可避免的过早死亡，是西方国家的近10倍。
有关高血压的研究发现（发表于JAMAInternal Medicine），我国1/3的成人患有高血压，其中有2/3的人并不知晓自己患上了高血压。高血压的治疗和控制远远低于西方人群。高血压患者中仅有5%的患者的血压水平得到了有地效治疗，这直接导致了大量心血管疾病的超额死亡风险。
最近几年，中英研究团队已投寄和发表了近百篇研究论文，未来的产出会更多更好。近期我们将要陆续发表几项重要研究结果。例如，通过遗传学研究方法，来验证适度饮酒是否对心血管疾病具有保护作用。此外，还有新鲜水果对糖尿病发病及并发症的作用。在基因研究方面，我们的研究准确评估了60多个2型糖尿病基因在中国人群的效应等。受中英合作的牛顿基金的资助，我们近期完成了十万人的80万个遗传多态位点的检测，这将大大推进慢性病遗传易感性以及遗传与环境交互影响等方面的研究。
赛先生：在精准医学时代，CKB 和它的姊妹项目UK Biobank（英国生物资源库）将有何作为？
陈铮鸣：UKBiobank 也是牛津大学我所在系的流行病学家发起领导的，在早期实施的过程中，UKBiobank借鉴了CKB许多设计及管理方面的经验。UK Biobank是针对全球科学家开放的公共资源库，任何研究人员均可申请。借鉴UKBiobank的资源共享经验，CKB目前也对全球开放了所有五十万人的基线调查资料，未来几年还将逐步追加开放更多的数据，如疾病信息、生化检测以及遗传等方面的数据。对中国科学家，数据会有优先免费开放和。在未来几十年，CKB研究需要全球科学家的通力合作。我们也一直寻求和来自各个领域（包括环境、数学、临床、卫生经济等）专家的合作，只有这样，CKB的价值和影响力才能得到充分体现，并对全人类的健康作出贡献。
目前全球都在关注精准医疗。精准医疗不能只是临床的治疗问题，它更应该和生活方式、环境等全方位结合。精准医疗第一必须精准，这个精准是个不断发展和完善的过程；第二，它得是全方位的，要结合环境、生活方式、遗传等方方面面，必须将疾病的预防、风险预测及个体化的治疗等有机的结合。我认为精准医学是始于大人群研究终于人群个体，因此精准的、全方位的、大规模的前瞻性人群队列的是根基、是起点。这样的一个设计使得我们可以覆盖遗传层面的信息、表达/代谢层面的检测指标、健康记录和环境参数。除了CKB和UKBiobank外，世界各地目前也正在发起这样的研究。CKB和UKB Biobank的优势在于早其10年发起，目前已进入了收获期，因而在精准医疗大数据方面已占据了有利的位置。
经过十年的努力，CKB已打造成全球性重要的人群队列研究资源库，其研究领域也远远超出了一个传统流行病研究的范畴，在以下几个新的领域也将会有重要作为：
1）多种疾病风险预测和评估以及早期诊断：随着生物样本检测分析技术的发展，尤其是测序技术、质谱技术、影像技术的进步，完成50万人群的生物样本信息数据化和分析将大大提高疾病诊断的精度；2）药物研发策略的转变：CKB多层数据的整合不仅可以发现新的药物靶点，而且也可以验证/预期已有药物的副作用和治疗效果，比如采用基于基因信息的“临床试验”（孟德尔随机化分析）以及表型组分析（PheWAS）；3）医疗系统管理和评估：针对人群健康危险因素的实时监控，能为评估医疗体系的效率提供科学依据，同时也提供改善方向，甚至是措施。
赛先生：就糖尿病而言，该研究得到的数据如何指导公共卫生部门对糖尿病及其并发症的控制？哪些相关措施可以降低糖尿病死亡率？
陈铮鸣：糖尿病并发症主要有心血管疾病如卒中、冠心病，糖尿病肾病，糖尿病眼病等。目前通过控制血糖水平，使用心血管保护药物，尤其是他汀类降脂药等可以降低并发症死亡率。
另外，通过疾病管理，尤其是对于糖尿病性昏迷、糖尿病肾病等急性病症的跟踪随访和管理可降低死亡率。推行医疗体制改革，加强病人管理是重中之重，通过行为和膳食干预，科学教育等手段控制并降低糖尿病的发病率。其中，防止糖尿病发病趋势年轻化是降低糖尿病死亡率的必要途径之一。
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