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【有机】拟肽大环的高效构筑和客体结合

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2023-04-23 08:09

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作为超分子化学研究的重要领域，大环类化合物一直备受关注，由于其独特的主客体、自组装性质和潜在的应用，新型大环的构建一直是热点研究之一。然而高效构筑大环极具挑战性，由于环化反应中的熵成本，当前的环化策略主要面临产率低、副产物多和纯化过程繁琐等诸多问题，因此，开发简单高效的大环合成策略势在必行。一类行之有效的方法是构象预组织，即通过引入诱导结构对线性的前驱体进行预组织，促使反应的两端在空间上相互靠近，从而实现大环的高效合成（图1a）。这之中主要包括“外部”辅助法和“内部”构象调控法，前者系模板介导的环化策略，常用的模板包括阳离子、阴离子和芳香类化合物等；后者则主要包括转角单元的嵌入和空间位阻效应的设计等。

图1. 构象预组织构建大环和 β -转角结构。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

鉴于此， 江云宝 教授课题组基于其开发的 N -酰胺基硫脲之 β -转角结构，发展了一种一锅法高效制备拟肽大环的新策略，相关成果发表于 J. Am. Chem. Soc. 。该课题组在近二十年的发展中，开发出一类独特的 β -转角结构，它包含在模拟二肽的 N -酰胺基硫脲结构中（ Chem. Commun . 2013 , 49 , 8943-8945）（图1b）。由于肽链骨架中硫脲基团的引入，靠近外侧的-NH质子的酸性得到增强，同时另一侧相邻两个氮原子中孤对电子之间产生的电荷排斥，使该类 β -转角结构的稳定性得以显著提高。藉此成功构建了蛋白基分子信标（ Chem. Commun . 2017 , 53 , 13137-13140）、构筑了超分子单/双股螺旋链（ J. Am. Chem. Soc . 2017 , 139 , 6605-6610; Nat. Commun . 2019 , 10 , 3610）、实现了同手性自发拆分（ Angew. Chem. Int. Ed . 2022 , 61 , e202205914）等。考虑到这种 β -转角结构的合成只需简单的一步反应，而且其形成过程中会自发促使两侧连接的基团在空间上相互靠近，这就为大环的构筑提供了极佳的模板。因此，他们提出利用相应的两种双边反应原料（二酰胺基氨基酸酰肼和对苯二异硫氰酸酯），直接通过一锅法“2 + 2”环化反应来构建拟肽大环。作者设想在反应过程中产生的中间体由于自身 β -turn结构的存在，能够自发进行构象的预组织，形成优势的折叠构象，以促进环化反应，最终形成含有4个 β -turn结构的大环化合物。和作者所预计的一致，该反应条件简单、温和且高效，只需简单优化反应溶剂的比例即可高效获得“2 + 2”大环产物。反应过程中有大量白色沉淀析出，通过直接过滤，收集沉淀，即为纯的大环分子产物，计算产率约占63%（图2）。此外作者还合成了不同氨基酸残基取代的大环分子，因此，该方法设计合理，可简单高效制备大环化合物。

图2. 分子设计和合成。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

接着，作者通过X-射线单晶衍射分析了大环 1L 、 1D 和 3 的结构，发现该系列大环分子中均含藉由分子内四重NH…O=C氢键维系的四个 β -转角结构，同时亦证实了吡啶连接臂与转角结构之间四重分子内NH…N氢键的存在，通过这些氢键将四个芳香臂和四个转角结构相互关联，使大环骨架整体结构的刚性得到了大幅度的提升（图3a）。考察其堆积模式发现，三者均可藉由分子间八重氢键作用形成罕见的拟肽大环氢键有机框架结构（PM-HOFs）（图3b）。作者同时也发现该大环化合物展现出极佳的结晶性，此为环肽类化合物在多孔材料、晶体工程等领域的应用提供了潜在的可能。

图3. 晶体结构。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者在探究该系列大环分子的主客体性质时，发现 1L / 1D 能选择性地和硫酸根离子作用（图4a）。晶体结构解析发现 1L / 1D 分子和S O ₄ ^2– 离子能够以1:2的比例形成稳定的阴离子复合物，同时大环的结构整体发生了翻转，形成了类似于“船”型的结构，其中两个S O ₄ ^2– 离子位于“船”的首尾两侧（图4b），并分别通过八重氢键作用同吡啶单元两侧的酰胺基硫脲结合，系罕见的S O ₄ ^2– 阴离子诱导大环的变构效应。

图4. 主客体作用。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

【有机】拟肽大环的高效构筑和客体结合

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