Nature重磅！中国团队完成全球首次基因编辑猪肝脏人体移植；20亿美元！诺和诺德囊获三重激动剂全球开发权益

C3肾小球病（C3G） 是一种罕见且进展迅速的肾脏疾病，多发于年轻人。由于此前一直没有获批的治疗方法，其预后较差，约一半患者在确诊后10年内会发展为肾衰竭，需终身依赖透析或肾移植。当前，患者主要依靠支持性护理、广谱免疫抑制及症状管理来应对疾病。

2025年3月21日，诺华公司宣布，其口服小分子疗法 Fabhalta（Iptacopan） 已获得美国FDA批准，用于治疗C3G成人患者，以减少蛋白尿。这一突破性进展为C3G患者群体带来了全新的治疗希望，也标志着 C3G治疗领域正式迎来了首个获批上市的疗法 。

Fabhalta是一种补体替代通路因子B抑制剂，其独特作用机制使其在C3G治疗中具有明显优势。该药通过阻断补体激活链的关键环节，降低肾小球的异常炎症和损伤，从而弥补了传统抗C5抗体在调控补体系统方面的不足。更重要的是，Fabhalta作为 单药口服方案 ，显著提升了治疗便捷性和患者依从性。

图片来源：Novartis

克罗恩病（CD）是一种慢性、炎症性肠道疾病，其特征是消化道任何部位的炎症，最常影响回肠和结肠。CD的发病机制复杂，涉及遗传、环境和免疫因素的相互作用。其中， 白细胞介素-23（IL-23） 被认为是CD发病和进展的关键驱动因素

2025年3月21日，强生公司宣布其抗IL-23抗体Tremfya（Guselkumab）获美国FDA批准，用于治疗中度至重度活动性CD成人患者。 Tremfya是首个同时提供皮下和静脉注射诱导治疗方案的IL-23抑制剂。

此次批准基于多项3期临床试验，涵盖1300多例对常规疗法无效的克罗恩病患者。结果显示，诱导治疗后，不同剂量组在48周时的临床缓解率分别为65%和59%，显著高于安慰剂组的17%，内镜应答和缓解率也明显占优。 无论采用皮下或静脉给药，Tremfya均显著改善了临床和内镜指标。

图片来源：Johnson & Johnson

近年来，诺和诺德凭借GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）在全球减肥和糖尿病领域取得了巨大商业成功。为巩固GLP-1领域的领先地位并强化竞争优势，诺和诺德近年来持续加大研发投入，积极拓展GLP-1及相关靶点药物的研发布局。

2025年3月24日，诺和诺德宣布与联邦制药附属公司联邦生物达成在研疗法UBT251的独家许可协议。根据协议，诺和诺德获得UBT251在大中华区以外全球范围内的开发、生产和商业化独家授权。 联邦生物将收到2亿美元的预付款，并有望获得最高18亿美元的里程碑付款。

UBT251是一款 GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂 ，处于早期临床阶段，用于治疗肥胖症、2型糖尿病等疾病。该药在中国和美国都已获批开展针对2型糖尿病、超重或肥胖等疾病的临床试验。

图片来源：联邦制药、Novo Nordisk

器官移植是终末期患者的关键救命手段，但全球器官短缺问题始终难以根本解决。近年来，基因工程改造猪器官以实现与人体兼容，逐渐被视为一项潜在的突破性进展。此前， 科学家已成功尝试将经过基因编辑的猪肾脏和猪心脏移植到人体中 。

2025年3月27日，来自空军军医大学西京医院的研究团队在 Nature 上发表了题为：Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation的研究论文，报道了 首次将基因改造猪肝脏成功移植到脑死亡患者体内的案例。

研究团队对巴马小型猪基因组中6个特定基因进行了改造，使猪肝脏更适合人体移植。移植后的猪肝脏在患者体内稳定工作10天，正常分泌胆汁和猪血清白蛋白，维持稳定血流，且未见排异现象。这一成果为急性肝衰竭患者提供了新的过渡治疗选择，并为异种器官移植向临床应用迈出关键一步。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08799-1

细胞分裂时，DNA必须先“解开”才能复制。这个“解开”的任务主要由解旋酶完成。尽管我们知道解旋酶很重要，但它如何精准地“找到”解开的起点，以及如何利用能量（ATP）来完成这个过程，科学家们还不完全清楚。

2025年3月19日，来自沙特阿卜杜拉国王科技大学和英国莱斯特大学的研究团队在 Nature 上合作发表了题为：Structural dynamics of DNA unwinding by a replicative helicase的研究论文。

研究团队利用冷冻电镜技术揭示了猿猴病毒40（SV40）LTag解旋酶在DNA复制中的动态结构。他们发现 LTag通过“熵变开关”机制推动DNA解旋，以构象变化释放能量，高效完成解旋过程。 这一研究为理解DNA复制提供了新视角，也为抗病毒和抗菌药物的研发提供了重要参考。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08766-w

以CAR-NK为代表的 NK细胞疗法 在血液肿瘤中取得了显著成效，但在实体瘤中仍面临挑战。主要原因是NK细胞在实体瘤中的归巢和功能发挥不足，且复杂的肿瘤微环境中存在的转化生长因子β（TGFβ）和激活素A等抑制因子也会进一步削弱NK细胞的活性和增殖。

2025年3月21日，来自西班牙庞培法布拉大学的研究团队在 Nature Immunology 上发表了题为：Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression的研究论文。

研究团队通过CRISPR-Cas9技术敲除人类NK细胞中的 SMAD4基因，显著增强了其抗肿瘤功能。SMAD4敲除使NK细胞对TGFβ和激活素A的抑制产生抗性，同时保持细胞毒性、细胞因子分泌和增殖能力，提升了肿瘤浸润和生长控制效果。 无论单药治疗或联合靶向抗体，SMAD4敲除的NK细胞均优于传统TGFβ抑制剂处理。这一发现为改进NK细胞免疫疗法提供了新思路。

图片来源： Nature Immunology

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02103-z

前列腺癌（PCa） 是全球男性癌症死亡率居高不下的主要原因之一。虽然雄激素抑制疗法在初期能带来一定疗效，但大多数患者最终会进展为去势抵抗前列腺癌，这一阶段常伴随快速转移和高致死率。我们迫切需要开发全新的治疗方案，以打破当前疗法的局限，改善患者预后。

2025年3月20日，来自加州大学旧金山分校的研究团队在 Cancer Cell 上发表了题为：Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer的研究论文。

研究团队发现，小分子药物 Zotatifin 能结合RNA解旋酶eIF4A，改变癌症关键基因（如AR、AR-v7和HIF1α）mRNA 5'UTR的结构，阻止核糖体读取致癌信息，从而减少致癌蛋白的生成。 该药物对正常基因几乎无影响，表现出高度选择性，为前列腺癌治疗提供了全新思路。

图片来源： Cancer Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.027.

胃癌是全球范围内常见且致死率高的恶性肿瘤，对公共健康构成严重威胁。胃部不仅负责消化吸收，还长期受到外界物质和酸性环境的影响，这些特殊条件可能为癌变提供有利条件。然而， 胃癌早期的微环境变化和关键促癌分子尚未完全明确， 研究这些因素有助于更好地预防和治疗胃癌。

2025年3月19日，来自英国威康桑格研究所与博德研究所的研究团队在 Nature 上发表了题为：The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium的研究论文。

研究团队发现癌变的胃腺体细胞比健康细胞积累突变更快，特别是那些与细胞生长和氧化损伤有关的突变。同时，他们观察到异常的染色体数量和多来源细胞群，这些都可能加速胃细胞的恶性转化。研究还指出， 慢性炎症（如幽门螺杆菌感染或不良饮食）可能是促使这些突变发生的重要因素 ，这为预防和治疗胃癌提供了新的思路。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08708-6

参考文献