又一篇微针！中山大学《Microsyst. Nanoeng.》

EngineeringForLife · 公众号 · · 2025-03-20 00:00

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增生性瘢痕（HS）是一种斑块状纤维化和硬化的皮肤病变，可能会给患者带来身体、心理和美容方面的难题。在临床实践中，局部注射曲安奈德（TA）是一种常用的治疗方法，但它会导致难以忍受的疼痛以及药物在HS组织内不均匀分布。

来自中山大学的蒋乐伦等团队 开发了一种纸质电池驱动的离子电渗微针贴片（PBIMNP），用于HS的自我管理。通过将纸质电池作为离子电渗的电源，实现了PBIMNP的高度集成。PBIMNP的透皮药物递送策略结合了微针和离子电渗技术，包括“按压与穿刺、相变、扩散与离子电渗”等步骤，能够将90.19%的药物有效地递送至HS组织中，并展现出优异的体外药物渗透性能。PBIMNP的使用有效降低了mRNA和蛋白水平，导致与HS形成相关的TGF-β1和I型胶原的表达减少，证明了其在HS治疗中的有效性。微针和可穿戴设计使PBIMNP成为一个非常有前景的HS自我治疗平台。相关工作以题为 “Paper battery powered iontophoresis microneedles patch for hypertrophic scar treatment” 的文章发表在2025年03月10日的期刊 《Microsystems & Nanoengineering》 。

【PBIMNP的设计】

PBIMNP 是为 HS 自我管理与个性化治疗而开发，如图 1a 所示。PBIMNP 主要包含三个模块（如图 1b 所示）：（1）药物储存模块：一个不透环、琼脂糖凝胶和明胶。明胶负载有 TA。不透环将阳极和阴极分隔开用于离子电渗疗法，并为微针（MN）提供弹性。琼脂糖凝胶和明胶分别作为离子电渗疗法的阳极和阴极。（2）MN 模块：MN 用于刺穿增厚的角质层并创建药物扩散的微通道。（3）离子电渗疗法模块：与柔性 PCB 相连的纸电池为离子电渗疗法提供稳定的电流。当 PBIMNP 贴附在 HS 皮肤上时，由于皮肤的热量传递，负载有 TA 的固态明胶逐渐转变为液态。然后，由于在储液器和琼脂糖凝胶之间通过皮肤形成了闭合的导电回路，触发了离子电渗驱动的药物递送。用于离子电渗电路的纸电池和柔性 PCB 极为简单，这使得 PBIMNP 高度集成。此外，纸电池和 PCB 的出色柔韧性使 PBIMNP 能够紧密贴合皮肤，有助于其出色的适应性。储液器具有温度敏感特性，能够在生理温度（37℃）下高效存储和控制释放 TA。

图1 PBIMNP的示意图

【PBIMNP的特性表征】

如图2a所示，展示了组装好的PBIMNP。图S1展示了PBIMNP的设计。视频S1呈现了PBIMNP的组装过程。PBIMNP的尺寸为35 × 40 × 2.1 mm³，重量仅为2.63克，展现出良好的柔韧性，从而确保了在皮肤上的高贴合性（图2b）。该贴片能够顺畅地贴合在皮肤上，且不会有药物泄漏。此外，用于离子电渗疗法的纸质电池非常薄，厚度仅为0.58毫米，重量约为1克，可以轻松弯曲，最小弯曲半径可达30毫米（图2c）。离子电渗驱动电路设计在柔性PCB上。阴极涂有Ag/AgCl墨水，如图2d所示。明胶块在大约25℃的室温下表现出透明度（图2e）。储液器通过将TA粉末均匀混合到明胶中制备而成（图2f）。由于TA粉末在明胶内均匀分散，储液器呈现出均匀不透明的外观。此外，还将明胶应用于前臂，以观察其在生理温度下的相变。图2g、h分别展示了明胶和相转变后的明胶。明胶的电导率约为0.0436 S/m。图2g表明，明胶能够有效地贴合皮肤，确保电极与皮肤之间良好的导电性。明胶可以在180秒内从固体凝胶转变为液体，表现出良好的流动性。明胶的SEM图像显示了孔隙的均匀分布，这表明其具有高效储药的潜力。图2i展示了包裹TA的明胶的SEM图像。TA粉末均匀地分散在明胶的孔隙中。图S3展示了TA的特性。TA粉末的平均直径小于187.5μm。TA颗粒的Zeta电位为3.76 ± 0.25 mV。微针（MN）应具有出色的机械性能和尖锐的尖端，从而能够有效地穿透致密的HS组织而不断裂。MN的形态如图2j-l和S4所示。它采用两级圆桌设计，内径为11毫米，外径为13毫米，可以与不透水环精确配合，以防止药物泄漏。MN由61个圆锥形微针组成，它们均匀地排列在内层圆桌上。圆锥形微针的平均高度、尖端直径和底部直径分别约为1000μm、20μm和600μm。带有尖锐尖端的圆锥形微针可以保证皮肤穿透。在圆锥形微针的表面可以观察到螺旋纹，这归因于微铣削的制造过程（图2l）。

图2 PBIMNP的特性表征

【PBIMNP 的性能】

PBIMNP 能够通过离子电渗电路点亮一个 1.5V 的 LED（图 3a），这证明了 PBIMNP 具有良好的导电性。当纸电池受到 2000Ω 的恒定电阻以及 500 至 3000Ω 的变化电阻时，它能够稳定输出大约 1.4V 的电压，这表明纸电池可以为 PBIMNP 提供可靠的电源，从而确保药物递送的稳定性。图 3b 展示了在离子电渗驱动药物递送过程中 PBIMNP 的电流密度。PBIMNP 与皮肤形成电路，导致电流密度逐渐增加。由于人体的热量传导，明胶在大约 2 分钟内从固态转变为液态。这种相变增加了皮肤的湿度并降低了阻抗，从而使电流瞬间增大。随后，微针穿刺创建的微通道使得被动扩散和主动离子电渗得以进行，促进了药物有效递送至 HS 组织。电流密度随时间逐渐降低，并在大约 30 分钟后最终达到稳定状态。关键步骤包括相变、被动扩散以及主动离子电渗驱动的渗透。图 3c 显示了 PBIMNP 在药物递送过程中的阻抗曲线。由于明胶的相变，阻抗在前 2 分钟下降，然后由于药物递送过程中皮肤湿度的降低而逐渐增加。此外，对加载有 TA 的明胶在 4℃ 下储存 28 天后的长期稳定性进行了测试。28 天后，药物效果仍保持在 90%，这表明 TA 在明胶中具有高稳定性。

图3 PBIMNP的基本性能

【PBIMNP对HSFBs的细胞增殖和毒性】

PBIMNP中载有TA的明胶通过被动扩散和离子电渗疗法的结合被输送到HS组织中。来源于胶原蛋白的明胶表现出低免疫原性、高生物降解性和出色的生物相容性。TA的给药可以减轻炎症，导致胶原蛋白和糖胺聚糖的合成减少，随后引起胶原蛋白和成纤维细胞的降解。此外，本文评估了TA、明胶和包裹TA的明胶对HSFBs的抑制作用。如图4a、b所示，HSFBs（人增生性瘢痕成纤维细胞）对TA浓度表现出浓度依赖性反应。而且，24小时和48小时之间的细胞活力没有显著差异，表明TA对HSFBs的抑制作用是浓度依赖性的。由于其良好的生物相容性，不同浓度的明胶促进了HSFBs的增殖。此外，本文评估了微针（MN）的生物相容性（图4c）。在24小时和48小时时，HSFBs的活力均保持在100%以上，显示出良好的生物相容性。本文还使用AM/PI试剂盒评估了MN的细胞毒性（图4d-f）。与对照组相比，孵育24小时和48小时后死亡细胞的数量没有增加，进一步证实了MN的出色生物相容性。

图4 PBIMNP对HSFBs的细胞增殖和毒性作用

【PBIMNP 在 HS 皮肤中的体外渗透实验】

又一篇微针！中山大学《Microsyst. Nanoeng.》

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