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4、5年前ADC在创新药行业所处的位置，大致就是放射性配体疗法（RLT）目前所在的位置。
作为几年前的一种小众癌症疗法，随着FDA在2018年和2022年批准了诺华的Lutathera和Pluvicto，并在2023年总销售额突破15.8亿美元，2024年更犹如破竹之势，预计Pluvicto的收入峰值将突破20亿美元，而Lutathera峰值也会超过10亿美元。如此利好的赛道也吸引了众多MNC马不停蹄的布局。
去年10月，礼来用一笔高达14亿美元的
收购打响了靶向核药的第一枪，以每股12.50美元溢价68%的价格收购
POINT Biopharma
，囊获多款RDC；上个月21号，礼来再次加码核药，以总交易额超11亿美元获得由Aktis发现的、针对礼来选定的一系列明确靶标的放射性药物和诊断产品的权利。
另一边
BMS也在核药赛道下足了“血本”，在去年12月以溢价约250%，总计41亿美元的价格收购核药超新星RayzeBio。
要知道，早在激烈的市场角逐中，BMS的肿瘤业务已逐渐不抗打，而本次对于RayzeBio的收购也是其在拓展业务板块，重回业绩增长点的一场豪赌。
从RayzeBio本身的资历来看，BMS的眼光确实不错，在锕系元素放射性药物治疗领域处于领先地位，拥有多个潜在的FIC和BIC药物开发项目，其主推管线RYZ101更是有望成为全球首款获批的锕-225放射性药物疗法，拔高核药市场带天花板。
但就在昨日，BMS表示目前已经暂停了核药RYZ101的3期试验的新患者招募，原因是同位素供应短缺问题。
图源：Clinical trails官网
而同位素产能不足也一直被视为限制核药商业化的重要原因之一，作为目前被抛到BMS眼前的现实问题，下一步该如何解决？
核药供应问题早在Pluvicto获批后就已严重暴露。
2022年3月，Pluvicto获FDA批准用于治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌，成为了全球首款靶向PSMA的RLT，虽上市后的首个完整年完成了销售额9.8亿美元的亮眼成绩，但供应的问题使Pluvicto并没有发挥出全部的实力。
由于需求量巨大，Pluvicto的产能一度不足，以至于诺华暂停了新患者的招募工作。而之前一位前列腺癌患者Alfredo Najá Domingos也绝望的表示过，在所有化疗均没有意义的情况下，只能寄希望于Pluvicto，但却仍需要等待数月才能获得这款药物。与此同时，还有数十名与Alfredo一样的患者在苦苦等待Pluvicto，直至生命消失。
目前存在的问题，不止是同位素供应短缺导致产能不足，从而造成巨大的临床需求缺口；另外，该种药物保质期只有几天，无法提前储备也是导致Pluvicto无法广泛应用的重大原因之一。
而BMS目前所遇到的问题则与诺华之前经历的别无二致。
作为市场上最为火热的α核素成员之一，锕225的成药性和来源一直都是核药领域最为焦点的话题。
现阶段在美国、俄罗斯和德国，全球三个能够生产高质量锕-225的站点中，只有俄罗斯有计划扩大产能。然而，与未来预期的需求量相比，俄罗斯计划增加的产量显得杯水车薪，远远不能满足需求。
而对于这个问题，RayzeBio也早在去年被收购之前就公开表示，锕-225是一种非常稀有的同位素，因此供应问题也是一直以来需要解决的问题。
尤其是在目前FDA还没批准任何一款基于锕的放射性药物疗法的当下，若同位素供应都将成为3期临床的瓶颈，那之后的商业化道路是可想而知的艰难。
供应问题还不止是BMS迫在眉睫的问题，另一边诺华、强生和礼来都在进行锕系元素疗法的一期研究；前不久AZ 24亿美元收购的 Fusion Pharmaceuticals也同样正在进行锕系元素治疗前列腺癌的2期研究。
在竞品竞争的压力之下，最扎心的还是Fusion周一对外媒表示：“我们并没有出现供应短缺问题”。
回看AZ收购Fusion的战略性考量，其中最重要的一点则是生产能力。Fusion的锕-225生产设施已于今年1月全面投入运营，这为其成为收购目标增添了吸引力。而 Fusion 不仅拥有丰富的生产经验，还在放射性同位素的研发上取得了突破性进展，这使其成为AZ不容忽视的选择。
虽BMS在收购RayzeBio之时也没有忽视这种内部制造能力，但相比于今年1月已切实进行锕-225生产运营的Fusion来说，RayzeBio去年于印第安纳波利斯建造的量产Ac225核素以及核药制剂的工厂到现在还未完全投入使用，确实慢了一步。
不同于其他创新药，核药浪潮中最重要的一点则是放射性同位素的选择，不同辐射类型、效力和半衰期可以转化为临床效果以及生产和供应难易程度也各不相同。
由于大多数放射性同位素都是在核反应堆中用稀土元素制造的，因此半衰期各不相同，这对产品的寿命也起了决定性的作用。
以Pluvicto基于的镥系元素来说，这已经是目前最成熟的放射性同位素了，但诺华仍不可避免的在商业化前期碰到了供应问题。
针对这一难题，诺华已陆续在意大利、西班牙和美国分别设立了放射性药物生产基地，以集中生产模式为主，使Pluvicto5天有效期从工厂包装好开始计时，配备联邦快递12小时触达全美病人。
相比于镥系元素，锕系元素的半衰期稍长，约为10天，
但商业GMP级供应链仍是刚需
。但无论使用哪种放射性同位素，拥有自己的 GMP 放射性药物生产设施都能提供执行优势，因为该领域相对缺乏CDMO。
而当下这种情况也正在慢慢改变，一些 CDMO 正在美国建立 RLT 能力，其中包括 NorthStar Medical Radioisotopes、AtomVie、RLS和SpectronRx。
其中AtomVie和NorthStar采用的则是上文提到的集中生产模式，在提高经济效益与达到更高的质量控制外，最大的挑战莫过于物流问题，尤其对于半衰期更短的药物来说，半衰期越短，集中模式的挑战越大。
而如RLS和SpectronRx等CDMO公司则选择了去中心化模式，拥有多个生产基地，更接近药物实际使用的地方，这种方法更适合大批量生产，并通过拥有多个制造地点来降低供应链风险。然而分散的供应链却也即将面临更加严格的监管要求。
另外，原材料来源多样化本是CDMO所需要具备的优势之一，但针对放射性同位素却存在原料供应商单一的问题，这也就意味着若这家供应商倒闭，则无法完成后续生产工作。
总而言之，CDMO需要克服以上问题以支撑来势汹汹的核药潮流，从而完成癌症领域的再一次药物突破里程碑。
