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厦大卓春祥课题组Angew: 钼催化的炔酮与烯丙胺分子间反应用于构建苯胺

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2024-09-16 21:21

正文

在有机合成领域，开发一种利用廉价易得的原料高效合成高价值有机分子的合成策略具有巨大的应用前景。多取代苯胺广泛应用于有机合成、药物化学和材料科学中。C-N键形成策略，如Ullmann偶联， Buchwald–Hartwig偶联，Chan–Lam偶联，和直接sp² C-H胺化是构建芳胺的一类有效方法（图1A，eqs 1-2）。然而，在使用多取代芳香底物时，无论是将卤素或硼酸引入芳环进行交叉偶联反应还是直接进行sp² C–H胺化，都会面临区域选择性或反应性问题。

通过苯环生成反应从头合成苯胺有可能克服选择性问题。基于使用环己（烯）酮等环状底物作为芳环前体的氧化脱氢芳构化是一种可行的苯胺从头合成策略（图1A，eq 3）。相比之下，基于简单非环前体之间的分子间反应构建苯环的苯胺从头合成方法仍然有待开发。该类方法通常面临需要碱或氧化剂、底物复杂、产物缺乏多样性等问题。因此，使用简单的条件和易得的原料，开发一种方便和高效的策略来构建多取代苯胺具有重要意义。

厦门大学卓春祥教授课题组致力于金属钼催化的研究，开发了若干新型低价钼催化剂和发展了系列钼催化的羰基脱氧官能团化新反应，并成功应用于多类具有重要价值的有机化合物的高效合成，为羰基化合物的催化脱氧转化提供了新的思路和途径（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15254; ACS Catal. 2022, 12, 11428; J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 2765; J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 8781; Org. Chem. Front.2023, 10, 3544; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 5605; Trends Chem.2024, 6, 487.）。2023年，该课题组通过钼催化的炔酮与烯丙胺的分子间脱氧偶联，解锁了一种通用的间位取代苯环的合成方法（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 8781）（图1B）。因此，他们设想是否可以在产物中保留胺基，从而为苯胺的合成提供一条简单、直接的途径。近日，他们报道了该设想的成功实施，实现了首例钼催化的炔酮与烯丙胺分子间反应用于构建苯胺（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202412299）（图1C）。该方法通过使用易得的炔酮和烯丙胺为底物以及MoO₂Cl₂(dmf)₂催化剂，实现了一系列2,4-二取代以及2,4,6-三取代苯胺简单、高效且可模块化的合成(图2)，并成功应用于一系列生物活性分子的衍生化，具有广泛的底物普适性（图 3）。

图1

图2

图3

DFT计算和机理实验研究表明，这种苯胺的形成反应可能经历氮杂迈克尔加成、[1,6]-质子转移、环化、脱水、6π-电环化和芳构化的过程（图4）。

图4

为了展示该方法的实用性，作者进行了一系列当量放大实验和合成转化（图5），展示了该苯胺合成策略的应用前景。

图5

在该工作中，卓春祥教授团队开发了一种新颖的钼催化模块化方法，用于高效合成2,4-二取代苯胺和2,4,6-三取代苯胺。使用简单的钼催化剂，从易得的炔酮和烯丙胺出发，以良好至优异的产率高效地制备了各种2,4-二取代苯胺和2,4,6-三取代苯胺。该苯胺合成策略有望为各种具有高价值的多取代苯胺合成提供了一种简便和可模块化的方法。

相关研究成果发表于Angewandte Chemie International Edition ( Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202412299)。

课题组长简介

卓春祥，厦门大学教授，博士生导师，课题组组长，国家高层次青年人才，福建省“闽江学者”特聘教授，厦门市“双百计划”高层次创新人才，厦门大学化学化工学院有机化学研究所副所长。2009年本科毕业于湖南大学，2014年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：游书力院士）。随后在德国马普煤炭所Alois Fürstner教授课题组进行博士后研究。2019年入职厦门大学开展独立研究工作，主要研究方向为新型有机合成方法学、不对称催化、活性天然产物及药物分子的合成。迄今发表论文35 篇，被引用3400余次。曾获得中美化学与化学生物学教授协会杰出教授奖（2023），德国Thieme Chemistry Journals Award (2022), Science of Synthesis首届国际青年咨委(2022)，国家海外高层次青年人才（2019），国家自然科学二等奖（2017），中国科学院优秀博士论文（2015），德国洪堡学者（2015），中国科学院院长特别奖（2014）等荣誉与奖励。

欢迎有机化学方向的博士后加入本课题组，待遇详见：

https://zhuolab.xmu.edu.cn/joinus.htm