代谢失调是癌症进展的关键特征。
具有多个金属活性位点的酶在这一过程中起主要作用。
2024年8月5日，上海交通大学凌代舜、李方园共同通讯在
Nature Nanotechnology
（IF=38）
在线发表题为
“
An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy
”
的研究论文，
该研究
报道了第一个代谢酶样的FeMoO
4
纳米催化剂，被称为“人工代谢酶”。
它展示了双活性中心，即Fe
2+
和四面体Mo
4+
，反映了原型代谢酶黄嘌呤氧化还原酶的特征结构。利用空间动态代谢组学结合肿瘤相关代谢物的评估，证明了FeMoO
4
代谢酶催化肿瘤丰富的黄嘌呤转化为尿酸的代谢转化。随后的代谢调节与免疫细胞协调，提示癌症的潜在治疗途径。
该研究在癌症治疗中引入了一种创新的范式，通过人工代谢酶的干预，肿瘤细胞被代谢重编程为自主调节并直接与免疫细胞结合，用于肿瘤细胞特异性代谢治疗。
越来越多的证据证实了代谢紊乱在一系列顽固性疾病中的含义，包括但不限于癌症、糖尿病和心血管疾病。由Warburg对癌症代谢变化的开创性揭示开创的，参与复杂肿瘤微环境(TME)内代谢环境的策略已成为精细和选择性癌症治疗的引人注目的途径。与传统的靶向离散细胞亚群的方法相比，代谢靶向的范式在代谢需要的过程中，如癌症，在控制这些多方面疾病的复杂发病机制方面表现出更强的功效。基于小分子和寡核苷酸的代谢调节剂的探索和临床整合，精心定位特定的代谢途径，标志着癌症治疗的关键进展。
尽管如此，现有的代谢调节剂通常缺乏肿瘤细胞特异性，其治疗效率经常受到不可预见的脱靶效应的出现和短暂的影响时间的影响。
酶在生物系统中充当先天调节剂，在协调 TME 复杂区域内的代谢变化方面发挥着关键作用。
通过将底物以最小的辅助反应快速连续地转化为令人垂涎的产物，这些生物催化剂表现出典型的靶标特异性和亲和力，对TME内的代谢重新校准至关重要。类酶纳米催化剂的出现，也被称为纳米酶，在规避天然酶的内在限制方面具有变革性的潜力，这些限制包括诸如费用、稳定性和复杂的保存等问题。在过去的几十年里，纳米酶领域以惊人的速度迅速发展，包括大量精心设计的材料，以模拟各种天然酶，包括氧化还原酶，水解酶，裂解酶等。
然而，制造具有多金属代谢酶样特征的合成纳米酶是一项艰巨的挑战。在原子尺度上，协调高非均相金属原子负载和活性催化位点原子嵌入金属氧化物衬底的复杂性是一个等待解决的难题。
代谢酶样FeMoO
4
代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢治疗的示意图（图源自
Nature Nanotechnology
）
该研究报告了一种工程人工代谢酶，可以无缝地模拟代谢酶XOR样的催化领域。研究人员设计了一种独特的腐蚀-吸附-固定程序，将铁原子结合到MoO
3-x
催化剂中，并与原子重排一起编排，以反映XOR的催化本质。至关重要的是，代谢酶具有独特的能力，可以协调黄嘌呤代谢到肿瘤细胞内过量的UA，这可以作为一种代谢免疫检查点激动剂，通过触发促炎细胞因子的产生来引导免疫系统激活。
该研究为高性能代谢酶的开发开辟了一条有前途的道路，通过这种代谢酶，肿瘤细胞被代谢重新编程，自主调节并直接与免疫细胞结合，实现肿瘤细胞特异性代谢治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y
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