“亿”路护航，全程无忧——精准治疗时代下如何做好CLDN18.2阳性胃癌患者的全程管理？

陈晓锋教授：在胃癌治疗中，以往最为成熟的靶向治疗就是针对HER2的治疗，尽管也有其他靶点，但阳性率较低，研究相对较少。CLDN18.2的发现可谓是胃癌治疗领域的一个重要突破，该靶点在胃癌中的阳性率高达30%~40%，为相当多的患者提供了新的治疗思路。

CLDN18.2的首款单克隆抗体进行了两项重要的Ⅲ期研究，分别是GLOW研究和SPOTLIGHT研究，两者的结果非常相似，均显示CLDN18.2单抗联合化疗较单用化疗显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1,2]，为CLDN18.2阳性、HER2阴性患者带来了新的希望。2024年，GLOW研究和SPOTLIGHT研究的合并分析荣登《新英格兰医学杂志》[3]，再次证明了这一治疗方法在胃癌领域的突破性价值。

随着对CLDN18.2研究的深入，相关的研究也逐渐增多。目前，除CLDN18.2单抗外，其他的单克隆抗体及ADC类药物也在研发中。此外，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队所进行的CLDN18.2 CAR-T治疗的研究两次登上Nature Medicine杂志，为这类患者指明了新的治疗方向。总体而言，针对CLDN18.2阳性人群的治疗选择将会越来越多。

陈晓锋教授：关于CLDN18.2抗体相关的临床研究显示，这类药物有相对独特的不良反应，恶心和呕吐发生率较高，这可能与CLDN18.2在胃黏膜细胞中的暴露有关。因此，在进行CLDN18.2抗体治疗时，一定要做好充分的恶心呕吐预防措施。在胃癌的一线治疗中，CLDN18.2单抗是与化疗联用，除了恶心呕吐，还有一个不容忽视的不良反应是中性粒细胞的减少。在SPOTLIGHT和GLOW研究的合并分析中，CLDN18.2单抗和安慰剂组的≥3级中性粒细胞计数减少发生率分别为17.8%和17.6%，≥3级白细胞计数减少发生率分别为2.4%和4.9%[1]，提示这类不良反应主要与化疗相关。中性粒细胞减少在肿瘤治疗中非常常见，虽然临床上处理这类不良反应的经验已经很丰富，但正因为其常见，往往容易被忽视。中性粒细胞减少严重时会引发发热，增加感染风险并导致治疗延迟，进而影响抗肿瘤治疗的效果。尤其是在胃癌患者中，很多人合并营养不良、恶液质，甚至肝肾功能损害等问题，这类患者接受抗肿瘤治疗时，中性粒细胞减少的发生风险及严重程度都更高。因此，在治疗前，必须首先评估患者的身体状况、营养状态、恶液质情况以及其他器官功能，同时做好中性粒细胞减少的预防措施，这样才能确保患者更好地接受药物治疗，并从中获益。

陈晓锋教授：正如前面所提及，中性粒细胞减少是CLDN18.2抗体联合化疗过程中常见且严重的不良反应，因此对此一定要高度重视。目前，临床上有几种药物可以用于预防或治疗中性粒细胞减少。

首先是第一代的短效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其在临床中使用广泛，尽管这类药物能够迅速增加中性粒细胞的数量，但其半衰期较短，需要连续多天注射，给患者带来了不便，同时其作用不持久。特别是对于那些可能出现持续严重中性粒细胞减少的患者，它并不是最佳选择。第二代长效G-CSF是聚乙二醇化的G-CSF，其通过制剂工艺的改善延长了药物的作用时间，在临床中也得到了应用，但存在一定的过敏风险。第三代G-CSF，艾贝格司亭α，与通过制剂工艺来延长半衰期不同，它是通过Di-Kine TM双分子技术平台开发的重组人粒细胞集落刺激因子-Fc 融合蛋白，能在保留功能蛋白活性的同时降低患者的致敏性，并同样具有长效作用。与传统的聚乙二醇化重组G-CSF相比，两个G-CSF 能够增大与受体的结合概率，从而增强对下游信号的激活作用，增加疗效。同时，艾贝格司亭α是采用中国仓鼠卵巢细胞进行生产的，利用哺乳动物细胞表达体系可有效进行修饰加工，因此其蛋白产物与人体天然G-CSF更加接近，活性更高，更不容易引起过敏反应[4]。在临床实践中，曾有胃癌患者因聚乙二醇化G-CSF引发过敏，需使用额外的抗过敏药物，不仅增加了治疗费用，还加重了肝肾负担。这些问题在第三代G-CSF的应用中有望得到改善。  

随着CLDN18.2相关抗体和ADC药物的研发，晚期胃癌治疗格局正在发生变化。第三代G-CSF艾贝格司亭α的应用有望帮助患者顺利完成治疗，显著提升生存期和生活质量。