【前沿精粹 068】可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助免疫治疗策略：特殊人群的当前证据与未来展望

引言

引言

优势

• 新辅助ICB允许早期评估抗肿瘤缓解，与辅助治疗相比，治疗完成率增加。

• 早期系统治疗可能降低药物抗性。

• 新辅助ICB有助于肿瘤降期，从而提高R0切除率。

劣势

• 免疫相关毒性可能导致手术延迟。

• 在可能治愈的患者中可能出现长期毒性。近期研究中对可切除性缺乏精确定义。

替代临床结果的终点指标——病理完全缓解（pCR）

• pCR定义为手术时完全没有活跃的肿瘤细胞，这在新辅助化疗后的临床终点中被认为是可靠的。

• 在新辅助化疗试验中，pCR的中位率最高可达5%。新辅助ICB的研究显示，pCR率可提高至25%，特别是在高风险亚组中。

• 确定治疗的病理反应涉及评估H&E染色切片上的存活肿瘤、坏死和基质（纤维化和炎症）的百分比，这些成分应合计为100%，以全面评估治疗效果。

• 基于新辅助免疫疗法试验，提出了新的免疫相关病理反应标准，重点关注退缩和肿瘤淋巴细胞浸润（TIL）的特征。

替代临床结果的终点指标——主要病理缓解（MPR）

• MPR定义为原发肿瘤和淋巴结中<10%的存活肿瘤细胞。

• 在单药抗PD-(L)1治疗的II期新辅助试验中，MPR率从14%到45%不等，主要取决于按疾病阶段分布的患者。

• 据报道，与单独使用ICB相比，化疗-ICB联合使用可一致提高MPR率，高达83%。

免疫相关病理缓解的新标准

• 新辅助ICB的退缩床特征包括密集的免疫浸润、激活特征（如三级淋巴结构TLS、TIL和浆细胞）以及细胞死亡的迹象（例如胆固醇裂隙和泡沫状巨噬细胞）。

• 组织修复和愈合过程包括新生血管形成和增殖性纤维化，这些是未缓解标本的重要特征。

• 这些特征与免疫介导的肿瘤退缩后退缩床中的免疫学特征（TLS和浆细胞）的独特组合可能反映了ICB与化疗相比的独特作用机制。

术前设置中的生物标志物

• PD-L1是转移性设置中已建立的生物标志物，指导ICB的使用。在治愈性设置中，指南推荐对不可切除患者进行PD-L1测试，并考虑对完全切除疾病患者进行测试。

• 通过下一代测序（NGS）估计TMB，即肿瘤细胞中每兆碱基检测到的突变数。在LCMC3、NEOSTAR和NADIM研究中，TMB与MPR或患者生存无显著关联。

术后设置中的生物标志物

• ctDNA是优化治疗分层和适应性决策的有前途的工具，尤其是在术后早期NSCLC患者中。NADIM研究中，治疗前ctDNA水平和治疗后ctDNA在预测生存方面优于根据RECIST标准v.1.1评估的放射学反应。

时机和持续时间

• 大多数当前的新辅助试验涉及2-4个周期的ICB，然后进行放射学缓解评估。然而，最佳周期数和最后一次给药与手术之间的间隔尚未确定，从1到2剂新辅助单药抗PD-(L)1（例如，CheckMate159、LCMC3和TOP1501）或3剂联合抗CTLA-4（例如，NEOSTAR），手术后28-56天进行。

老年人

• 尽管近50%的NSCLC病例在70岁后被诊断出来，但在临床试验中，65岁及以上的患者代表性不足。

• 老年患者的治疗耐受性通常较低，这可能是由于器官储备功能减退、合并症和药物代谢的潜在差异。

• 免疫疗法可以作为老年人的治疗选择，但应根据他们的表现状态和潜在医疗问题进行仔细评估。

• 年龄本身不应成为决定患者是否可以接受ICBs治疗的独立因素。单药ICBs通常可以安全地用于老年患者，且临床结果与年轻患者相当。

• 免疫衰老描述了与生活中慢性抗原刺激相关的适应性和先天免疫反应的结构和功能变化。研究表明，免疫衰老与患者年龄无关，当考虑抗PD(L)1单药治疗时。

• 大多数新辅助免疫疗法III期研究的中位年龄低于65岁，这表明需要专门的前瞻性试验来评估70岁以上患者的安全性和有效性。

女性

• 女性患肺癌的比例正在增加，特别是在腺癌和非吸烟相关癌症中。

• 由于免疫系统功能、激素影响和遗传因素的生物学差异，免疫疗法在男性和女性中的疗效可能会有所不同。

• 在评估抗癌免疫疗法的临床试验中，女性的比例通常较低，这可能是由于对生育问题和生育潜力的过度强调。

• 荟萃分析显示，在晚期肺癌患者中，女性从ICB治疗中获益的幅度存在性别依赖性差异。

• 性别在免疫相关不良事件（irAE）中的作用是一个活跃的研究领域。虽然关于性别在早期NSCLC中免疫相关不良事件（irAE）差异的数据有限，但性别可能通过调节如转化生长因子β（TGF-1）、sPD-L1、IL-6和TNFα等细胞因子来解释肿瘤-宿主相互作用的变异性，以及女性患者在接受免疫疗法时irAE的发生率更高。

• 在肺癌手术结果中可能存在性别差异，女性可能有更好的预后。Sachs等人报告的一项包括6,536名患者（56%为女性）的全国性基于人群的观察性队列研究显示，接受肺癌切除手术的女性患者比男性有显著更好的预后，I-II期疾病5年生存率的绝对差异约为9%。

• 肿瘤基因成瘾指的是依赖特定癌基因的NSCLC亚群，这些癌基因对肿瘤生长和存活至关重要。

• 在IMMUNOTARGET Registry中，对于具有行动性驱动基因变异的晚期NSCLC患者，使用单药免疫疗法的反应率在不同基因变异类型中有所不同，范围从0%（ALK重排NSCLC，n=23）到26%（KRAS突变NSCLC，n=271）。

• 在非转移性设置中，对于接受化疗放疗后巩固性durvalumab治疗的III期NSCLC，除了KRAS突变NSCLC外，其他基因变异类型的患者mPFS没有显著差异。

• CGP在血液和组织样本中的个性化癌症管理中扮演着重要角色。先前的NGS研究表明，手术切除时存在的假定驱动突变可以预测结果。

• ctDNA可以作为一种有价值的非侵入性方法，用于评估早期NSCLC的分子特征。Guo等人研究了41名NSCLC患者在手术切除前后ctDNA的变化，发现组织和血浆样本在多种基因（包括EGFR、KRAS、TP53、BRAF、PIK3CA和ERBB2）中的总体一致性为78.1%。

• 在临床实践中，强烈推荐在应用新辅助ICBs之前进行包括EGFR和ALK在内的基因组分析。目前，EGFR和ALK阳性NSCLC患者被排除在新辅助/围手术期ICB策略的试验之外。

• 考虑到靶向治疗（TT）的良好耐受性，目前正在测试多种治疗方法作为NSCLC患者的新辅助/围手术期治疗。NAUTIKA1试验（NCT04302025）是全球尝试建立不同TT在特定分子亚群（例如ALK、ROS1、NTRK、BRAFV600E、RET）中的活性。

• 在考虑新辅助TKI用于可手术或边缘可手术NSCLC时，需要考虑最佳治疗持续时间和治疗序列等未解决问题。EGFR-TKI在免疫疗法后给药可能会增加严重毒性（例如ILD、肝毒性）的风险，需要进一步研究最佳治疗序列，以确保安全性和有效性。

新免疫调节剂的开发

• NeoCOAST试验：这项II期试验研究了新辅助durvalumab与不同药物的联合使用，包括抗CD73单克隆抗体oleclumab、抗NKG2A单克隆抗体monalizumab和抗STAT3反义寡核苷酸danvatirsen。主要终点是主要病理反应（MPR）率，各组的MPR率分别为11.1%、19.0%、30.0%和31.3%，且PD-L1表达≥1%能够预测所有治疗组的MPR。