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肿瘤免疫治疗全面解读之——免疫检查点抑制剂

裕策生物 · 公众号 · · 2018-04-09 18:14

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免疫检查点抑制剂治疗（简称I-O免疫治疗）是目前研究最为充分的一种免疫治疗手段。目前国内已有19家PD-1/PD-L1抗体研发企业进入临床试验阶段，已有6种免疫检查点抑制剂，在肺癌、肝癌、胃癌等10个领域获得FDA批准上市。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点（免疫细胞产生的抑制自身免疫活性的蛋白小分子），以解除肿瘤细胞的逃逸机制，让免疫细胞重新激活工作，从而消灭癌细胞。

图1. CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂的作用机理

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有6种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂（Ipilimumab），PD-1抑制剂（Nivolumab，Pembrolizumab），和PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Durvalumab，Avelumab），外加一个联合疗法（Ipilimumab+Nivolumab）。

图2. 免疫检查点抑制剂的临床试验与获批进展

其中，2017年5月FDA批准Pembrolizumab用于治疗所有具有特殊遗传特性（MSI-H/dMMR）的成年或小儿实体瘤患者，这预示着PD-1/PD-L1抑制剂成为了首类不针对癌症病发部位，而是针对特定基因特征的疗法，是精准医疗时代的最佳案例之一。大量的临床数据显示，多种实体瘤可以从PD-1/PD-L1抑制剂中临床获益。

表1. PD-1/PD-L1抑制剂在不同癌症中的客观缓解率ORR

抗PD-1疗法的耐药性

了解抗PD-1疗法的作用机制，有望帮助理解它的耐药性形成。

图3. 抗PD-1疗法的作用机制

1）癌细胞本身缺乏T细胞浸润。多种原因导致T细胞浸润的缺乏：肿瘤带来的突变不足以产生可被识别的新抗原，因此免疫原性不足；肿瘤对T细胞的主动排除；基因表达、其他免疫检查点的抑制、免疫抑制细胞、肿瘤微环境都能带来影响。

2）适应性免疫耐药的产生。T细胞在治疗前具有抗肿瘤活性，但随着治疗的进行，当浸润性T细胞识别肿瘤抗原后，会启动PD-1的表达，释放IFN-g，导致癌症细胞表达PD-L1，让T细胞放下武器，停止攻击，产生耐药。

3）肿瘤的免疫编辑。肿瘤的免疫原性能触发特定的T细胞反应，但癌细胞进行一系列涉及遗传物质和非遗传物质的改造（如JAK1/2的基因失活），让最具免疫原性的突变消失，或让参与抗原呈递的基因表达量下降等，导致耐药的产生。

抗PD-1疗法的耐药性原因广泛，仅靠单个生物标志物来筛选患者可能不够。建议要综合考虑DNA分析结果（针对TMB或是关键免疫通路的突变）、RNA分析结果（IFN-g信号通路的表达，肿瘤表型）以及形态分析结果（CD8阳性T细胞的位置、肿瘤微环境）。

免疫检查点抑制剂研究新方向——联合疗法

首款获批上市的免疫检查点抑制剂联合疗法：Ipilimumab+Nivolumab（2015年，恶性黑色素瘤）。处于研究阶段的其他联合疗法：TLR激动剂和溶瘤病毒（改善肿瘤微环境）、IDO靶点（防止T细胞被肿瘤主动排除）、针对调节性T细胞与巨噬细胞的疗法、免疫治疗联合其他治疗模式（放射疗、化疗、靶向治疗）……多学科基础研究的结合与创新，将助力免疫治疗取得更大成功。

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