中科院最新Cell Metabolism研究：免疫代谢研究的经典案例！

免疫代谢一直是大家申报国自然项目的重点方向，也是国内外顶刊关注的重点方向，今天我们介绍的这篇文章是发表在 Cell Metabolism 上的研究 : Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth.

本研究揭示了 果糖通过作为信号分子（重要发现） 增强己糖激酶 2 （ HK2 ）与内质网钙通道 ITPR3 的相互作用 ，降低细胞质和线粒体中的 钙离子水平，从而抑制 M1 型巨噬细胞极化 ，促进结直肠癌的生长。

研究的作用信号轴： 果糖通过增强 HK2 与 ITPR3 的相互作用，扰乱钙离子信号，抑制 M1 型巨噬细胞极化。

研究团队首先在结直肠癌小鼠模型中观察到果糖摄入增加了大腺瘤的数量，并通过体外诱导模型发现果糖抑制了 M1 型 TAMs 的极化（ 体内外功能 ）。

进一步，团队探究了 果糖是否通过 HK2 与 ITPR3 的相互作用来调节钙离子信号（ 作用机制 ），并通过一系列分子生物学实验验证了这一假设 。

最后，通过临床样本分析，研究团队探讨了果糖代谢与结直肠癌进展之间的相关性 （ 临床意义 ） 。

下面我们通过问题梳理研究的主要思路：

1. 研究中最重要的一项发现是什么？

果糖通过增强己糖激酶 2 （ HK2 ）与内质网钙通道 ITPR3 之间的相互作用 ，降低了细胞质和线粒体中的钙离子水平，从而抑制了 M1 型巨噬细胞的极化，并促进了结直肠癌的生长。

2. 研究是如何发现果糖调控 HK2 与 ITPR3 的相互作用的？

研究团队首先在结直肠癌小鼠模型中观察到果糖摄入增加了大腺瘤的数量，并减少了 M1 型肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs ）的比例；通过体外诱导模型，团队发现 果糖抑制了 M1 型 TAMs 的极化，而对 M2 型 TAMs 的影响不显著 ；进一步的分子生物学实验揭示了 果糖通过增强 HK2 与 ITPR3 的相互作用来调节钙离子信号 。

3. 研究如何证明果糖调控 HK2 与 ITPR3 的相互作用？

通过 免疫共沉淀 实验，研究团队发现果糖处理的 BMDMs 中 HK2 与 ITPR3 的相互作用增强；使用 质谱分析进一步确认了这种相互作用 ，并通过免疫共沉淀实验验证了果糖增强了 HK2 与 ITPR3 之间的结合； 结构预测和突变分析 帮助确定了 HK2 与 ITPR3 相互作用的具体位点。

4. 在果糖调控 HK2 与 ITPR3 相互作用后，如何降低细胞质和线粒体中的钙离子水平？

果糖增强的 HK2 与 ITPR3 相互作用 减少了内质网向细胞质和线粒体的钙离子释放 ；这种 减少的钙离子信号影响了内质网与线粒体之间的联系 ，减少了两者之间的接触长度，从而降低了钙离子的传递效率。

5. 钙离子水平如何影响 M1 型巨噬细胞极化？

1) 钙离子信号在 M1 型巨噬细胞的极化过程中起着关键作用，通过激活 如 MAPK 和 STAT1 等信号通路。果糖通过降低细胞质和线粒体中的钙离子水平，抑制了这些信号通路的激活， 从而抑制了 M1 型巨噬细胞的极化。

2) 此外， 钙离子水平的降低还影响了 NLRP3 炎症体的激活，这是巨噬细胞炎症反应的关键调节器，进一步影响 M1 型巨噬细胞的功能。

如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，

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