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【有机】有机催化中心到螺旋手性转变合成吲哚类螺旋手性分子

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-01-17 22:15

正文

螺烯具有非平面的螺旋形拓扑结构，是一类重要的邻位稠合的多环芳香族化合物。螺烯固有的螺旋手性和独特的电子特性使其具有广泛的应用前景，包括作为有机光电器件的核心基元，分子识别、液晶、分子机器以及在对映选择性合成中作为手性配体、助剂和有机催化剂的特殊骨架等。在过去的十多年中，有机化学家主要通过构建六元芳环开发催化对映选择合成手性螺烯的方法。相较之下，通过构建五元杂芳环来不对称合成手性螺烯的例子较少。氮杂螺烯是杂螺烯家族的重要成员，在功能材料、配体和催化剂设计等领域也具有重要的应用前景。鉴于吲哚独特的富含电子性质和丰富的生理活性，实现吲哚类螺旋化合物或吲哚螺烯的对映选择性合成，具有显著拓宽氮杂螺烯应用的潜力。目前为止，仅有三个课题组基于五元杂芳环构建实现了杂螺烯的对映选择性合成。其中List课题组在合成吲哚类螺旋化合物方面做出了开创性的工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5202），但仍然存在底物范围有限，产率和对映选择性不理想的问题。因此，设计高效和通用的对映选择策略来合成新的手性杂螺烯既有意义又具有挑战性。

近年来西北大学周岭教授课题组发展了一系列有机催化烯烃/炔烃的不对称环加成反应，及中心手性转变策略，高效合成了一系列苯并吲哚-芳基轴手性化合物（Chem. Sci. 2019, 10, 6777; Chem. Sci. 2021, 12, 14920; Nat. Commun. 2022, 13, 632），芳基-喹啉轴手性化合物（Org. Lett. 2020, 22, 8894; Org. Lett. 2021, 23, 9315; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208174），及手性环丁烯衍生物（Sci. China Chem. 2023, 66, 2292）等。

图1. 环状烯基氨基甲酸酯与偶氮萘不对称环加成/消除串联反应构筑吲哚类螺旋分子

在这些前期研究工作的基础上，作者设计实现了环状烯基氨基甲酸酯类化合物与偶氮萘的不对称环加成/消除串联反应，高效合成了一系列光学纯吲哚类螺旋化合物（图1）。产物具有良好的光物理和手性光学性能，在有机光电材料中具有潜在的应用价值。控制实验表明，手性磷酸同时作为双功能和Brønsted酸催化剂，实现了“一锅法”中心到螺旋手性的转化。相关成果发表于Angewandte Chemie International Edition。

图2. 催化对映选择性合成具有五元杂芳环的杂螺烯

将中心到螺旋手性转变策略应用于杂螺旋类化合物的对映选择性构建具有非常重要的意义，然而也将面临若干挑战。首先，不清楚两个体积大的底物是否可以经过汇聚式对映选择性环加成来产生中心手性中间体。此外，这种刚性中间体是否能实现期望的消除反应也不清楚。再者，在手性转变过程中如何控制螺旋手性将面临更大的挑战。因为与六元环中心手性中间体相比，五元环中间体具有更开放的螺旋间距，表现出明显减弱的远程立体效应。为了解决这些问题并开发一种高效构建吲哚类螺旋化合物的方法，作者设计使用环氨基甲酸酯与偶氮萘在手性磷酸催化下进行不对称环加成/消除串联反应（如图2B所示）。这种汇聚式“一锅法”过程避免使用化学计量氧化剂，具有良好的步骤经济性。仅通过调节反应温度，就能构筑出收率高、对映选择性好的手性吲哚类螺旋骨架。

作者选用环状烯基氨基甲酸酯（1a）与烷氧羰基偶氮萘（2a）为模板底物对反应条件进行筛选。发现环加成过程的反应温度对产物的立体选择性产生了明显影响，降低反应温度至-20 ℃时反应效果最佳。随后通过对添加剂、催化剂、溶剂和催化剂负载量等的筛选确立了最优反应条件。接着研究了该反应的底物普遍性和局限性（如表1所示）。具有不同O-保护基团的萘衍生环状烯基氨基甲酸酯1a-c均兼容于该反应，以良好的对映选择性获得同一吲哚类螺旋化合物3a。与2-呋喃基和2-萘基相比，苄基的对映选择性略高，因此，在接下来的反应中均使用环状烯基氨基甲酸苄酯底物。各种烷基、芳基、烷氧基和卤素取代的环状烯基氨基甲酸酯都能顺利地进行反应（3b-f）。此外，以菲衍生的环状烯基氨基甲酸酯为底物，可得到π-延展型吲哚类螺旋化合物3g，产率高达90%，ee值高达97%。

不同酯基取代的偶氮萘底物均可很好的兼容该反应（3h-m），对映选择性良好至优异（84-96% ee）。其次，萘环上带有不同官能团的偶氮萘具有良好的耐受性，包括吸电子（Br）和给电子（Me、i-Pr、Bn、OMe、Ph）基团（3n-w）。再次，作者还探讨了两个萘环上取代基对反应的影响。不仅产物3x的结果优秀，两个萘环上C7-位的取代基发挥了足够的位阻作用，均能以良好的产率和优异的对映选择性得到预期产物（3y-aa）。作者通过化合物3aa的脱氢衍生物4的X射线单晶衍射确定了产物的绝对构型。

表1. 一锅法对映选择性合成吲哚类螺旋化合物的底物范围

作者通过热至外消旋化实验研究了吲哚类螺旋化合物的构型稳定性（如图3所示），化合物3b、3y和3aa的外消旋势垒分别为110.4、114.1和124.2 kJ/mol。表明两个萘环上C7-位的取代基都能提高吲哚类螺旋化合物的构型稳定性。

图3. 若干吲哚类螺旋化合物的热至外消旋化研究

为了进一步研究手性吲哚类螺旋化合物和吲哚螺烯在材料科学中的实用性，作者究了所选吲哚类螺旋化合物和吲哚螺烯在氯仿溶液中的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱、圆二色谱和圆偏振发光光谱，均表现出了良好的光学效应（如图4所示）。

图4. 所选吲哚类螺旋化合物和吲哚螺烯的光物理和手性光学性质：(A) 所选吲哚类螺旋化合物和吲哚螺烯的紫外-可见吸收光谱。(B) 所选吲哚类螺旋化合物和吲哚螺烯的荧光发射光谱。(C) 3aa和4的圆二色谱。(D) 4的圆偏振发光光谱。

最后，作者通过控制实验阐明了该反应的机理。首先，当反应停止在-30 ℃时，以97% ee得到环加成中间体Int-3a（如图5a所示）。随后，反应中间体Int-3a分别在手性磷酸催化剂和磷酸二苯酯的催化下进行消除芳构化，均能以优异的对映选择性得到吲哚类螺旋化合物3a（如图5b和5c所示）。这些结果表明手性磷酸催化剂在消除反应过程中仅提高了反应活性，而不决定中心手性转变为螺旋手性时的对映选择性。

图5. 控制实验

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition，西北大学已毕业的许文磊博士（现洛阳师范学院教师）和张茹霞硕士为文章的共同第一作者，西北大学陈洁教授、周岭教授为通讯作者。上述工作得到了国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省基础科学研究项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Helicoselective Synthesis of Indolohelicenoids via Organocatalytic Central-to-Helical Chirality Conversion

Wen-Lei Xu, Ru-Xia Zhang, Hui Wang, Jie Chen, Ling Zhou

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202318021

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