临床视角：二甲双胍在 2 型糖尿病治疗中的地位与应用及不同剂型选择

图 1 我国糖尿病患病率持续上升 ^[2]

注：其中 90% 以上为 T2DM ^[2]

在 T2DM 的治疗中，经典降糖药物二甲双胍因具有良好的疗效、安全性、卫生经济学证据以及心血管保护相关证据，可与多类降糖药物联用，以及多种降糖之外的作用，被国内外多个指南共识推荐为一线首选降糖药物 ^[1,2,4] 。

二甲双胍自 1957 年首次作为糖尿病治疗药物亮相以来，已经积累了超过半个世纪的临床使用经验；在中国，二甲双胍的临床应用也已有 30 年历史 ^[5] 。其备受国内外指南认可——

2005 年，国际糖尿病联盟（IDF）制订了首版《IDF 2 型糖尿病全球治疗指南》，推荐二甲双胍为众多口服降糖药物中的一线用药 ^[5] 。次年，美国糖尿病协会（ADA）及欧洲糖尿病研究协会（EASD）也第一次将 「二甲双胍使用提前，与生活方式并列贯穿疾病全程」 写进指南 ^[5] 。

在我国，中华医学会糖尿病学分会（CDS）发布的《中国 2 型糖尿病防治指南（2010 年版）》中，首次将二甲双胍推荐为我国 T2DM 患者口服药物治疗的首选一线药物 ^[6] ，且一直延续到最新版的《CDS 指南（2020 年版）》（图 2） ^[2] 。此指南中提出， 二甲双胍是目前最常用的降糖药，具有良好的降糖作用、多种降糖作用以外的潜在益处、良好的药物可及性，且不增加低血糖风险 ^[2] 。

2024 年，美国内科医师学会（ACP）《成人 2 型糖尿病最新药物治疗：美国内科医师学会临床指南》（图 3）也再次强调， 二甲双胍与生活方式改变仍然是糖尿病的一线治疗 ^[1] 。

图 3 ACP 指南封面

二甲双胍的降糖机制涉及多个方面：作用于肝脏，抑制糖异生、减少肝糖输出；作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高 GLP-1 水平 ^[7] 。

综合国内外指南， 二甲双胍被一致认为是 T2DM 治疗的基石； 无论患者体重如何，除非存在不耐受或禁忌情况，都应从治疗初期就开始使用二甲双胍，且联合治疗方案均应包含二甲双胍 ^[1,2,4,7] 。

二甲双胍具体如何应用呢？指南指出，在无胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）或钠葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）心肾保护强适应证的情况下，建议将 二甲双胍作为 T2DM 的首选一线降糖药物，并一直保留在治疗方案中 （无禁忌证的前提下）；因改善心肾临床结局需要优先使用 GLP-1RA 或（和）SGLT2i 治疗时， 二甲双胍可作为联合治疗方案首选的降糖药物； 二甲双胍适用于体重正常、超重或肥胖的 T2DM 患者，其疗效和不良反应与体重指数无关 ^[12,4,7] 。

二甲双胍主要分为普通片、肠溶片/胶囊和缓释片等剂型，不同剂型的主要区别在于给药后溶出和释放方式不同 ^[7] 。使用最为广泛的 二甲双胍普通片在临床应用中存在局限 ，其一为药物在胃内迅速溶解而刺激黏膜导致的胃肠道不良反应；其二也与二甲双胍胃内溶解过快相关，药物在小肠上段这一主要吸收部位滞留时间过短，导致部分药物未被吸收，因而不能充分发挥降糖作用 ^[7,8] 。

因此，使用二甲双胍普通片治疗效果不佳的患者，需要考虑通过改变剂型来减少不良反应的发生、提高药物吸收。

二甲双胍肠溶片尽管在胃中不释放药物，减少了对胃黏膜的刺激，但依然存在肠道内吸收有限的问题，生物利用度甚至低于二甲双胍普通片（图 4） ^[9,10] 。

图 4 3 种不同剂型二甲双胍生物利用度对比 ^[10]

二甲双胍缓释片则不同，其独特结构保证了药物有效成分的缓慢释放和充分吸收（胃内停留时间长达 12 小时），同时大大减少胃肠道不良反应 ^[11,12] 。

因此，对于胃肠道敏感的患者、依从性较差的患者，或需要更平稳血糖控制的患者，缓释片可能是更合适的选择。

二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。 其起效最小剂量为 500 mg/d ，最佳有效剂量为 2,000 mg/d ，成人普通片可用的最大剂量为 2,550 mg/d，缓释剂型推荐最大剂量为 2,000 mg/d ^[7] 。考虑药物疗效和患者依从性，可采用简化的剂量调整方案，逐渐加量至最佳有效剂量。从二甲双胍普通片转换为缓释片时，推荐相同剂量转换 ^[7] 。二甲双胍缓释片一天一次与二甲双胍普通片一天两次的吸收程度相当（图 5） ^[15] 。

图 5 两种不同剂型吸收程度对比 ^[15]

*：AUC 表示血药浓度-时间曲线下面积，是评价药物吸收程度的重要指标。AUC24 代表从给药时至给药后 24 小时内的血药浓度-时间曲线下面积。

二甲双胍在部分特殊人群中也有相对安全的应用。 二甲双胍是中国目前唯一一个获批用于 10 岁及以上儿童和青少年 T2DM 的口服降糖药 ，每日最高剂量不超过 2,000 mg ；暂不推荐用于 10 岁以下儿童 ^[7] 。

对于肾功能正常的老年 T2DM 患者，在无 GLP-1RA 或 SGLT2i 心肾保护强适应证的情况下，二甲双胍仍是首选降糖药物，且无具体的年龄限制 ^[7,16] 。若老年患者已出现肾功能不全，建议每 3～6 个月检查 1 次肾功能，并根据估算肾小球滤过率（eGFR）调整二甲双胍剂量 ^[7] 。

由于二甲双胍以原形从肾脏排泄，对于已出现肾功能不全的患者，二甲双胍蓄积和发生乳酸性酸中毒的风险增加，开始治疗前及治疗后应至少每年检查 1 次肾功能 ^[7] 。患者需根据 eGFR 水平调整二甲双胍使用剂量。2022 年版《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南》指出，二甲双胍在 eGFR < 45 mL‧min ^-1 ‧1.73 m ^-2 的患者中应减量使用，在 eGFR < 30 mL‧min ^-1 ‧1.73 m ^-2 的患者中禁用 ^[17] 。

经国家药品监督管理局批准，原研二甲双胍 2023 年 1 月 17 日的更新版说明书中删除了「对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍」的内容；更新为「在围孕期和/或妊娠期间暴露于二甲双胍后，先天性异常及胎儿/新生儿毒性的风险未增加」 ^[18] 。值得注意的是在我国，二甲双胍尚无孕妇中应用的适应证。对于计划怀孕或已怀孕的患者，降糖药物首选胰岛素；对于存在严重胰岛素抵抗、增加胰岛素剂量难以有效控制血糖的孕妇，可在知情同意的基础上加用二甲双胍 ^[7] 。二甲双胍可通过乳汁排泄， 哺乳期间不推荐服用二甲双胍，结束哺乳后可恢复使用 ^[7] 。

总之，根据现有指南及说明书适应证，二甲双胍可应用于相当广泛的人群，使用前应关注说明书禁忌证内容 ^[18] 。

胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应 ^[7] 。 小剂量起始，逐渐加量，非缓释制剂分次随餐服用或改用缓释制剂，可减少胃肠道不良反应。二甲双胍本身几乎不增加肝、肾功能损害的风险。 在掌握好禁忌证的前提下，长期使用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒风险；但长期使用二甲双胍与维生素 B ₁₂ 水平的下降有关。维生素 B ₁₂ 摄入或吸收不足的患者，每年监测 1 次血清维生素 B ₁₂ 水平是有益的 ^[7] 。

二甲双胍对心血管的保护作用机制包括改善血糖、减轻体重、调节肠道菌群、调节凝血功能、减少炎症和氧化应激、改善血管内皮功能以及其他代谢指标等 ^[19] 。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）探索了 T2DM 不同治疗策略对糖尿病并发症的影响，从研究启动持续随访至今长达 44 年。最新出炉的 UKPDS 91 研究结果显示， 在超重或肥胖的新诊断 T2DM 患者中，与常规控糖组相比，采用二甲双胍进行早期强化血糖控制组的全因死亡相对风险降低 20%，心肌梗死风险降低 31% （图 6） ^[20] 。

图 6 UKPDS 91 研究结果：强化降糖组（磺脲类、胰岛素、二甲双胍）与常规治疗组主要终点随访（心肌梗死）结果比较 ^[20]

UKPDS 长期随访结果显示， 使用二甲双胍治疗早期改善血糖控制所带来的代谢记忆效应持续存在，成本效益佳 ^[7,20,21] 。

多个糖尿病预防研究结果显示， 二甲双胍能够显著降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险，具有长期有效性和良好的成本效益 ^[7] 。2024 年版 ADA 指南推荐：对于具有 T2DM 高风险的成人，应考虑使用二甲双胍预防 T2DM，尤其是年龄 25～59 岁、体重指数 ≥ 35 kg/m ² 、空腹血糖 ≥ 6 mmol/L、HbA _1c ≥ 6.0% 的成人，及既往有妊娠期糖尿病的女性（A 级推荐） ^[4] 。