临研人必读 | 考虑历史数据和真实世界证据的I期剂量探索设计：iBOIN

关于I期剂量探索临床试验中BOIN设计的应用，前面已经给大家做了很多分享，包括BOIN设计、考虑联合给药的BOIN Comb设计、考虑延迟毒性和加速入组的TITE-BOIN设计、考虑多个毒性等级和毒性类型的MT-BOIN设计、以及考虑二分类和连续性毒性终点的gBOIN设计，等等。

上面这些BOIN设计虽然解决了I期剂量探索试验中出现的不同挑战和问题，但它们都仅仅考虑了当前试验中的相关数据和信息，而没有考虑先前研究中的一些先验信息，如历史数据和真实世界证据等。

随着临床试验的发展，尤其是在2019年美国食品药品管理局（FDA）发布了 Submitting documents using real-world data and real-world evidence to fda drugs and biologics : Guidance for industry 的征求意见稿以来，人们开始关注一些可用的历史数据和真实世界证据对自己试验的影响。

这些历史数据和真实世界证据主要包括但不限于以下情况：

大量的研究表明，通过对历史数据和真实世界证据加以适当的利用，可以有效提高试验设计的精确度和效能，同时也可以改善临床试验的质量。既然这些先验信息如此之重要，那在我们的临床试验设计中，如何适当应用这些信息呢？这就需要我们从统计学上探索行之有效的方法来解决以上问题。

iBOIN设计全称：

Bayesian Optimal Interval Design with Informative Prior。

iBOIN设计的提出者：

由美国德克萨斯大学MD Anderson的Yanhong zhou、J.Jack Lee和Ying Yuan以及诺华生物医学研究所的Shunguang Wang和Stuart Bailey共同提出。

iBOIN设计的理论依据：

在BOIN设计理论依据的基础上，通过利用“skeleton”和“PESS”去整合先验信息进入BOIN设计，然后以与BOIN相同的操作步骤进行剂量探索和确定MTD或者RP2D。

其中“ skeleton ”指的是对当前临床研究中各探索剂量水平毒性概率的估计值，用 q ₁ 、 q ₂ 、 q ₃ 、……、 q _j 表示。“skeleton”可以通过以下途径获得：

1. 通过历史数据和真实世界证据所得，如通过Logistic模型或者非参数模型拟合；

2. 通过研究者的临床经验所得。

另一个概念“ PESS ”，指的是先验有效样本量（Prior Effective Sample Size），其取值的大小代表对先验信息适当利用的程度。比如，总共有5个剂量水平，如果历史数据提供的先验信息第三个剂量水平最多，其次第一和第二个剂量水平同样多，最后是第四和第五个剂量水平同样多时，我们可以指定5个剂量水平的PESS分别为3，3，6，1，1。

PESS的指定主要取决于先验信息的可靠性。当我们对先验信息的利用是否准确比较有信心时，指定更大的PESS来借用更多的信息；当我们对先验信息的利用是否准确没有足够的信心时，指定更小的PESS来借用更少的信息，以避免因先验信息的不适当借用带来偏倚。但是在实践中，先验信息的可靠性往往存在相当大的不确定性，因此，我们应该仔细选择PESS，以便平衡试验设计的效能和稳定性。作者推荐PESS的默认取值范围为PESS∈[1/3(N/J),1/2(N/J)]。比如，有J=5个剂量水平，总的样本量为N=30例，则推荐的各个剂量水平的PESS的取值范围是[2，3]。

在了解了“skeleton”和“PESS”相关概念以及如何选择后，接下来我们需要了解如何把“skeleton”和“PESS”整合到BOIN设计中。

在BOIN设计中，我们用到贝叶斯方法的地方就是在选择剂量增减的边界值λ _e 和λ _d 时，BOIN设计基于最小化做出剂量分配错误决定的概率，通过设定三个假设检验：

其中，当H ₁ 成立时，表示我们需要做维持当前剂量水平继续入组受试者的决定；当H ₂ 成立时，表示我们需要做剂量递增的决定；当H ₃ 成立时，表示我们需要做剂量递减的决定。通过贝叶斯方法我们就能够得到剂量增减的边界值如下：

图1 表示目标毒性概率为30%，5个剂量水平，各剂量水平的“skeleton”分别为0.10、0.19、0.30、0.42、0.54以及各级量水平的“PESS”分别为2、2、2、2、2时的剂量增减决定表格

iBOIN设计的步骤：

图2  iBOIN设计流程图

• 第一步：在最低剂量水平或者事先规定的开始剂量水平入组受试者；

• 第二步：在当前剂量水平 j 下，根据当前剂量入组的受试者例数以及观察得到的DLT例数，结合iBOIN设计的边界值确定下一批受试者的入组剂量水平；

• 第三步：重复上面的过程，直到达到方案设定的最大样本尺寸或方案中设定的终止标准；

• 第四步：试验完成后，基于保序（isotonic）转换后的毒性概率估计最接近目标毒性的剂量作为MTD或RP2D。

参考文献

1.Zhou, Y., Lee, J.J., Wang, S., Bailey, S., & Yuan, Y. (2020). Incorporating historical information to improve phase I clinical trial designs (to be submitted).