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心血管领域

TCT 2024丨TAVR用于HFrEF合并中度AS的探索：TAVR UNLOAD试验结果重磅发布！

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2024-11-04 18:53

正文

当地时间2024年10月28日，第36届经导管心血管治疗年会（TCT 2024）于美国华盛顿召开之际，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Nicolas M Van Mieghem教授公布了TAVR UNLOAD试验结果（Transcatheter Aortic Valve Replacement to UNload the Left Ventricle in Patients With ADvanced Heart Failure: The TAVR UNLOAD Trial）。TAVR UNLOAD试验表明，从主要分层复合终点而言，TAVR治疗已接受指南指导的药物治疗（GDMT）的中度主动脉瓣狭窄（AS）合并射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者并不显著优于临床主动脉瓣狭窄监测（CASS），但是早期TAVR是安全的，并可提供有临床意义的生活质量获益。为进一步加深对TAVR UNLOAD试验的理解，《门诊》也特邀南京市第一医院张俊杰教授进行深入解读。

研究背景

TCT 2024

神经激素调节和减轻后负荷是治疗HFrEF的关键。退行性AS发病率随年龄增长而增加，导致HFrEF患者的瓣膜-动脉阻抗升高，因此AS治疗可作为HFrEF患者减轻后负荷的补充目标。然而，当前指南尚不推荐对中度AS行TAVR治疗，尽管大型超声心动图数据库研究已证实中度AS与长期死亡率的相关性，且AS进展可能导致心肌重构失调伴心肌肥大和纤维化，进而不可逆地影响左室舒缩功能。鉴于此，本研究旨在确定TAVR治疗能否在GDMT基础上为HFrEF合并中度AS患者带来临床获益。

研究方法

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TAVR UNLOAD是一项研究者发起、国际多中心、开放标签、随机对照、优效性试验，共纳入178例已接受GDMT的HFrEF合并中度AS患者，1:1随机分配至TF-TAVR治疗组（Edwards SAPIEN 3/Ultra，N=89）或CASS组（N=89），中位随访时间23个月，CASS组在病情发展到重度AS时接受主动脉瓣置换术（AVR）（图1）。

主要终点：全因死亡、致残性卒中、住院及等同情况和KCCQ-OSS评分变化的分层复合终点。

患者纳入标准：（1）心力衰竭且NYHA≥2级；（2）接受合适且稳定的心力衰竭GDMT至少1个月；（3）超声心动图核心实验室确诊的中度AS；（4）静息LVEF<50%；（5）解剖合适使用SAPIEN 3/Ultra瓣膜行TF-TAVR。

图1. 研究设计

研究结果

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基线特征：患者平均年龄为77岁，20.8%为女性，平均STS评分4.4%，55.6%为NYHA III/IV级，平均LVEF为39%，平均KCCQ-OSS评分55.8分（图2）。

图2. 基线特征

TAVR组30天临床结局：TAVR组在术后30天未发生死亡、主要血管并发症、新发房颤等事件，整体临床结局表现优异，验证了使用SAPIEN 3/Ultra瓣膜对中度AS行早期TAVR治疗的良好安全性（图3）。

图3. TAVR组30天临床结局

CASS组AS进展情况：在CASS组中，高达38例（43%）患者（其中35例患者进展为重度AS）在随机后的接受了TAVR治疗（中位时间12个月）（图4）。

图4. CASS组AS进展情况

主要分层复合终点：采用Win Ratio统计方法，中位23个月随访分析显示，TAVR与47.6%的配对获胜相关，CASS组为36.3%，获胜比为1.31（95% CI 0.91-1.88；P=0.14），提示TAVR并未显著改善主要分层复合终点事件。而在1年随访时，TAVR与48.0%的配对获胜相关，CASS组为30.9%，获胜比为1.55（95% CI 1.04-2.31；P=0.032）（图5），TAVR显著更高的获胜比主要由具有临床意义的患者生活质量改善驱动。

图5. 最长随访期和1年随访期的主要终点

生活质量：在TAVR组中，KCCQ-OSS在TAVR后立即上升，并持续到1年的随访中。与CASS组相比，TAVR显示出早期生活质量获益，这在30天时就很明显，并持续到1年的随访中（KCCQ-OSS评分：12.8± 21.9 vs. 3.2±22.8；P=0.018）。虽然在2年和 3年的随访中，TAVR组的 KCCQ-OSS仍然更高，但这些差异不再具有统计学意义。当出于探索性目的将转为TAVR治疗的CASS组患者的TAVR后KCCQ测量结果排除在分析之外时，则会发现1年（P=0.017）和最长随访期（P=0.02）内两组之间均存在显着差异（图 6）。

图6. 两组的生活质量情况

研究局限性

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（1）由于招募速度慢和样本量不足，该研究的统计学效力不足，研究结果仅能产生假说；（2）由于转诊中度AS患者的意愿不足，招募速度缓慢；（3）多项研究设计变更影响了研究结果（例如主要终点评估的时间：1年 vs. 最长随访期）；（4）CASS 组对TAVR的需求高于预期，并影响了组间比较；（5）GDMT 随时间发生变化（如脑啡肽/缬沙坦和SGLT2抑制剂）。

研究结论

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从中位随访期23个月主要分层复合终点而言，TAVR治疗已接受GDMT的HFrEF合并中度AS患者并不优于CASS。但是针对中度AS的早期SAPIEN 3/Ultra瓣膜TAVR治疗是安全的，并可提供有临床意义的生活质量获益。此外，在试验期间43%的CASS组患者接受了TAVR，主要原因是AS从中度发展为重度。通过对心脏损伤的进一步分析可能有助于识别出可能从早期TAVR获益的中度AS患者类型，PROGRESS试验正在开展相关探索。

研究解读

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《门诊》：TAVR UNLOAD试验旨在验证一个假设，即在GDMT基础上行TAVR可改善中度AS合并HFrEF患者的临床预后。能否请您解读下TAVR UNLOAD试验设计和结果？

张俊杰教授：TAVR UNLOAD是一项研究者发起的前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入中度AS合并HFrEF（LVEF<50%）患者。因为目前指南仅建议对这类患者进行GDMT治疗，本研究旨在确定常规TAVR治疗能否在GDMT基础上为这类患者带来临床获益。

研究纳入2017.1-2022.12期间来自全球66家中心的178例患者，在已接受GDMT基础上，1:1随机分配至常规TAVR组或CASS组，CASS组在病情进展至重度AS时转为TAVR治疗。主要终点是全因死亡、致残性卒中、住院及等同情况、KCCQ-OSS评分变化的分层复合终点。

结果发现，最长随访期（中位随访23个月）的常规TAVR组相较CASS组临床获益并不显著。但在1年随访时，常规TAVR组展现出显著临床获益，Win Ratio值达到了具有统计学意义的1.55。此外，常规TAVR组在术后30天未发生死亡、穿刺部位大血管并发症、新发房颤等事件，提示中度AS合并HFrEF患者行常规SAPIEN 3瓣膜TAVR治疗的良好安全性。

《门诊》：您认为TAVR UNLOAD试验结果具有哪些临床参考价值和意义？

张俊杰教授：我首先要强调TAVR UNLOAD这项RCT研究开展过程的不易性。根据早期的研究设计，原计划入组总样本量为600例，随访时间1年。但由于研究入组进度缓慢，研究者在中期被迫更改了研究方案，并于2022年底提前终止入组。最终在6年时间里仅纳入178例患者，与原计划相比样本量大大减少，而随访时间也延长至中位时间23个月，这也意味着不良事件的增加，所有这些因素为研究最终的阴性主要结果打下了铺垫。

尽管如此，从研究的次要结果仍可以总结出以下几点有意义的发现：（1）从安全性终点来看，术后1个月常规SAPIEN 3瓣膜TAVR组的安全性是非常好的，未发生死亡、穿刺部位大血管并发症、新发房颤等事件；（2）在探索性分析中，1年随访时的常规TAVR组相较CASS组是存在显著临床获益的，Win Ratio值达到了具有统计学意义的1.55；（3）试验中CASS组患者从中度AS进展至重度比预期更为快速和普遍，43%的CASS组患者在随访期间接受了TAVR干预（中位时间12个月）。因此可以推测，若按照早期设计方案完成600例样本入组并随访12个月的话，研究将很有可能得到阳性的结果。

总而言之，对于中度AS患者而言，TAVR UNLOAD研究是一个很好的探索，并为目前正在进行的针对中度AS患者的PROGRESS临床试验奠定了良好基础，也许在不远的将来我们会看到针对中度AS患者TAVR的阳性结果。最后我想说RCT研究开展过程真的十分不易，在中国及全世界范围内皆为如此。这也让我想起了2018年Gregg W. Stone教授在TCT公布历时7年之久的COAPT研究时的激动和感人的场景。过程虽然不易，但RCT研究结果的公布也势必将推动指南更新并拯救更多患者。

专家简介

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张俊杰

南京市第一医院

主任医师、教授、博士研究生导师、南京市第一医院副院长；

国家心血管病专家委员会委员、中华医学会心血管病分会青年委员、中国病理生理学会血管医学专业委员会委员、国家结构性心脏病介入质控中心专家委员会委员、亚洲心脏学会（AHS）结构性心脏病理事会主席、江苏省研究型医院学会结构性心脏病专委会主任委员、亚太介入心脏病学会委员 (FAPSIC)、美国心血管造影与介入学会会员（FSCAI）、欧洲心脏病学会会员（FESC）;

主持国家自然科学基金面上项目3项、以第一作者或通讯作者发表SCI论文40余篇（累计IF 391；其中1篇EHJ、2篇JACC，5篇JACC CI）；获得国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、江苏省科技进步一等奖、中华医学科学技术二等奖等。

注：本文仅代表与会专家的个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。

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